性乙肝抗病毒的目的

  乙肝病毒自然史研究顯示，在未經(jīng)治療的患者中,，在非肝硬化患者HCC年發(fā)生率為0.3%-0.6%,，代償期肝硬化患者HCC年發(fā)生率為2.2%-3.7%。慢乙肝的治療目的是最大限度地長期抑制HBV,，延緩和阻止疾病進展,，減少和防止肝臟失代償、肝硬化,、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。由于HBV只是抑制不能清除,，大量的慢性乙肝患者在?？漆t(yī)生的指導下走上了漫長的抗病毒的道路，肝細胞癌作為慢性乙肝病毒感染的終極事件,，對患者,，對醫(yī)生而言，那么抗病毒降低肝癌的發(fā)生了嗎,？降低多少呢,？

 要回答這個似乎理所當然的問題,，并不容易！為什么難回答

  原因一,，患者進展至肝癌細胞HCC的風險存在較大的變異性,，主要受宿主免疫應答的影響。對于未經(jīng)治療的CHB患者,，肝硬化的5年累積發(fā)病率為8%~20%,，在這些肝硬化患者中，5年累積肝臟失代償?shù)膸茁蔬_到20%,。肝硬化患者中,，肝癌細胞HCC的年發(fā)病率為2%~5%。

  對于確診為慢性乙型肝炎的患者,，即使接受有效治療,，仍存在發(fā)展為肝癌細胞HCC的風險。因為HCC的發(fā)生與宿主存在一種或多種風險因素相關,，如：肝硬化,、慢性肝臟壞死性炎癥、年長者,、男性,、非洲裔、酗酒,、合并其它慢性病毒感染或者合并HIV感染,、糖尿病或者代謝綜合征、吸煙,、陽性家族史和/或HBV特性（高HBV DNA和/或HBsAg水平,，HBV基因型C>B，特定突變）等,。存在這些因素的患者進展至肝癌細胞HCC的風險較高,。

 原因二，要回答這個問題需要科學的嚴謹?shù)亩嘀行呐鋵ρ芯?，這太難啦,，很可能永遠不會有，這需要前瞻性的配對抗病毒和不抗病毒的長期研究,，這是倫理所不允許的,。

 現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)

 但還是有很多優(yōu)秀的科學家做了大量工作回答了這個問題。 來自日本的一項配對研究中,，抗病毒組共316例患者,，未抗病毒的患者316例?？共《窘M平均觀察3.3年,，未抗病毒組隨訪7.6年,。結果顯示，抗病毒組和未抗病毒組的3年,、5年HCC發(fā)生率分別為1.2%,，3.7% vs 7.2%和13.7%；肝硬化組中,，ETV抗病毒與未抗病毒比較,，5年HCC發(fā)生率為7.0%和38.9%；非肝硬化組中,，抗病毒與未抗病毒的5年HCC發(fā)生率分別為2.5%和3.6%,。顯然抗病毒可以降低HCC的發(fā)生。

 第二個來自國外的大病例研究,，ETV抗病毒組共1446例（非肝硬化984例,，肝硬化482例），平均隨訪3年,；未抗病毒424例（非肝硬化355例,，肝硬化69例），平均隨訪9.5年,。結果顯示，抗病毒與不抗病毒組的5年HCC發(fā)生率分別為6.6%與6.5%,，也就是兩組的HCC經(jīng)過5年觀察無區(qū)別,，但在肝硬化組顯示為13.8%與26.4%，差異顯著,；非肝硬化組通過5年觀察,，兩組肝癌細胞HCC發(fā)生率無區(qū)別。

 第三個研究,，受試者均為肝硬化患者,，ETV抗病毒666例，平均隨訪2.7年,，未抗病毒患者621例,，平均隨訪9.1年。以同一2.7年作為觀察時間點,，結果顯示,，抗病毒組肝癌細胞HCC發(fā)生率為2.4%，不抗病毒組的肝癌細胞HCC發(fā)生率為5.2%,，即抗病毒治療可以減少HCC的發(fā)生,。

  再看一項長期隨訪研究，抗病毒組（恩替卡韋ETV,、拉米夫定LVD和阿德福韋酯ADV）117例,，平均隨訪12.3年,，未抗病毒患者117例，平均隨訪11.6年,。研究結果顯示,，兩組的10年肝癌細胞HCC發(fā)生率分別為3.3%比40%，顯然抗病毒受益,。

 最后一項同樣來自我們的研究,，共有抗病毒患者21595例，平均隨訪3.34年,，并同時觀察未抗病毒21595例配對患者的歷史數(shù)據(jù),，結果顯示，兩組的7年肝癌細胞HCC發(fā)生率分別為7.3%和22.7%,，表明抗病毒治療可以減少肝癌細胞HCC的發(fā)生,。

 抗病毒可以減少肝癌細胞HCC的發(fā)生

  上述的數(shù)據(jù)表明，使用目前的抗病毒藥物治療可以降低肝癌細胞HCC的風險,，這與拉米夫定時代的先前數(shù)據(jù)一致,。肝硬化患者的治療效果顯著，5個研究均顯示肝硬化抗病毒受益更大,，而非肝硬化患者的肝癌細胞HCC風險降低似乎有爭議,，如第二個研究認為未降低HCC風險。目前的NA治療導致肝硬化患者的HCC風險顯著降低約30%,，在有效降低肝癌細胞HCC風險的研究中,，非肝硬化患者的HCC風險顯著降低約80%。

 肝癌細胞HCC減少的可能機制

  抗病毒治療如何降低肝癌細胞HCC風險的假定機制可能包括下調(diào)肝臟炎癥和相關核信號通路,，導致細胞水平的腫瘤轉(zhuǎn)化,，以及纖維化逆轉(zhuǎn)和組織水平再生刺激的減少?？共《局委熞部蓪?/span>HBx蛋白的表達降低至不足以促進HCC發(fā)展的水平,，或通過阻止HBV DNA整合入宿主染色體或影響其惡性潛能而在基因組水平上起作用。

  根據(jù)駱抗先教授的門診數(shù)量統(tǒng)計,，當出現(xiàn)肝硬化纖維化的人群,，服用拉米夫定，阿德福韋酯,，替比夫定大約會有3%的人出現(xiàn)癌細胞,，服用恩替卡韋etv大約有1.5%的人出現(xiàn)癌細胞，服用替諾福韋/替諾福韋艾拉酚胺TAF,目前基本沒有發(fā)現(xiàn)肝癌,，說明在纖維化,，肝硬化等肝臟明顯受到損傷的人群中，抗病毒效果越強,，對阻止病情的發(fā)展越有益!