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乙型肝炎是威脅人類健康的重大傳染性疾病,，全世界約有3.5億人患有慢性乙型肝炎（以下簡稱“慢乙肝”）。盡管抗病毒藥物帶來了突破性進(jìn)展,，要達(dá)到病毒的完全清除仍很困難,。2018年《柳葉刀》（Lancet）雜志子刊的數(shù)據(jù)顯示，中國乙肝的診斷率只有19%,，抗病毒治療率只有11%,，約3200萬HBV感染者有活動性炎癥和疾病進(jìn)展。我國目前在慢乙肝的規(guī)范治療方面尚存在問題,，如治療后HBV表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰率低,，停藥后復(fù)發(fā)率高，這均提示仍需深入探索新的慢乙肝治療方法,。 
HBV感染宿主后形成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）,，并通過多種機(jī)制抑制宿主免疫系統(tǒng)對cccDNA的清除，引起人體抗病毒免疫反應(yīng)功能的異常,，導(dǎo)致持續(xù)感染,。
研究發(fā)現(xiàn)，慢乙肝患者的免疫損傷特征表現(xiàn)為固有免疫及特異性免疫的損傷,、增強(qiáng)的肝臟免疫耐受,，以及活動性/間發(fā)性肝炎等免疫病理反應(yīng)伴隨的肝纖維化、肝硬化和肝癌,。持續(xù)的HBV復(fù)制,、天然免疫紊亂、病毒特異性CD4+T細(xì)胞功能耗竭,、DC細(xì)胞功能缺陷,、NK細(xì)胞的分泌功能受損、Treg增多,、免疫抑制性途徑異?；钴S等嚴(yán)重?fù)p傷了病毒特異性CD8+T細(xì)胞功能，使之處于耗竭狀態(tài)[2],。
HBV病毒誘導(dǎo)的免疫抑制細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)盡管慢乙肝患者的先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)都存在受損情況,，但是人體主要通過獲得性免疫反應(yīng)清除HBV病毒。HBV特異性CD8+T細(xì)胞可直接通過細(xì)胞毒性作用殺死被HBV感染的肝細(xì)胞,，但其最主要的抗病毒功能是分泌產(chǎn)生IFN-γ等細(xì)胞因子,，抑制HBV基因的表達(dá)與復(fù)制,。HBV感染的清除，取決于這類具備多重分泌功能與殺傷功能的HBV特異性CD8+T細(xì)胞的數(shù)量[1],。
胸腺肽α1多途徑調(diào)節(jié)免疫功能,，獲慢乙肝相關(guān)指南推薦應(yīng)用 胸腺肽α1是目前常用的免疫調(diào)節(jié)藥物，具有多種生物學(xué)活性,，可增強(qiáng)Th1應(yīng)答,、促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟、增加T細(xì)胞功能,、增加自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,。
指南及共識推薦胸腺肽α1在慢乙肝、肝衰竭,、肝癌治療中的應(yīng)用目前,，中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會和感染性疾病分會發(fā)布的慢乙型肝炎防治指南（2010）與亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）發(fā)布的慢性HBV感染管理指南（2012版、2015版）均推薦,，胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫功能,，從而發(fā)揮抗病毒作用。最近,，《Journal of viral hepatitis》雜志發(fā)表了《慢性乙型肝炎功能性治愈專家共識》,，該共識也提出，抗病毒藥物序貫聯(lián)合免疫治療是慢乙肝的功能性治愈策略[3],。除慢性乙肝治療外,，多項研究亦證實胸腺肽α1在肝衰竭、肝癌診療上的獲益,。中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會《終末期肝病合并感染診治專家共識》：“胸腺肽 α1用于 ACLF,、慢性肝衰竭、肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者,，有助于降低病死率，降低繼發(fā)感染發(fā)生率” ,。國家衛(wèi)生計生委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017）》與2018年《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》均推薦,，胸腺肽α1用于肝癌術(shù)后的輔助治療，幫助肝癌術(shù)后患者防治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,、延長生存,。
在慢性乙肝領(lǐng)域，胸腺肽α1可有效控制HBV感染,，提高慢性重癥乙型肝炎患者的存活率,、改善肝功能，在慢乙肝治療結(jié)束后,，胸腺肽α1的病毒清除效應(yīng)仍在積極積累增加,，對慢乙肝有療效,。多項臨床研究證實，胸腺肽α1在慢乙肝,、肝衰竭,、肝癌治療中的有效性和安全性，奠定了其在該領(lǐng)域的免疫治療地位,。
2018年美國韋恩州立大學(xué)的研究團(tuán)隊在《Journal of viral hepatitis》雜志發(fā)表的綜述顯示,，慢乙肝患者接受6-12個月胸腺肽α1治療可獲益，副作用比IFN-α少,，且對于IFN-α反應(yīng)較差的亞洲患者,，接受胸腺肽α1治療可獲益更多[4]。胸腺肽α1聯(lián)合IFN-α一項納入7項隨機(jī)臨床研究,，共535例HBV DNA陽性,、ALT升高的HBeAg陽性和陰性患者的薈萃分析表明，在治療結(jié)束時及后續(xù)6個月的隨訪中,，與IFN-α 單藥相比,，胸腺肽α1聯(lián)合IFN-α組的HBV-DNA未檢出率、ALT復(fù)常率,、HBeAg血清轉(zhuǎn)化率及HBsAg清除率均顯著提高（圖2）,。胸腺肽α1聯(lián)合NUCs一項薈萃分析共納入10項臨床研究，結(jié)果顯示,，與恩替卡韋單藥相比,，恩替卡韋與胸腺肽α1聯(lián)合用藥患者的ALT、HBV DNA,、HBeAg,、HBeAg血清轉(zhuǎn)化改善的OR值分別是1.13（P＜0.003）、1.19（P＜0.001）,、2.25（P＜0.001）,、2.31（P＜0.001），研究結(jié)論認(rèn)為恩替卡韋與胸腺肽α1聯(lián)合用藥療效更好,，無其他副作用,，在未來值得開展規(guī)模更大的RCT研究。
圖2胸腺肽α1聯(lián)合IFN-α 系統(tǒng)綜述
北京友誼醫(yī)院肝病中心尤紅教授團(tuán)隊進(jìn)行的探索肝硬化優(yōu)化治療的研究顯示,，胸腺肽α1聯(lián)合治療可能有助抑制HCC的發(fā)生[5],。該研究共納入690例代償性肝硬化乙肝患者，在26周恩替卡韋（ETV）治療后,，被隨機(jī)分成兩組分別接受52周的ETV單藥或胸腺肽α1聯(lián)合ETV治療,。中位隨訪38.2個月的結(jié)果顯示，兩組在死亡率,、HCC發(fā)生率,、肝硬化發(fā)生率上無統(tǒng)計學(xué)差異,，但聯(lián)合治療組HCC發(fā)生率為1.7％，ETV組為2.1％（圖3）,，且在增加胸腺肽α1后的第13周至第51周內(nèi),，聯(lián)合治療組沒有新發(fā)HCC病例（圖4）。上述研究結(jié)果提示,，胸腺肽α1聯(lián)合治療安全,，且對于肝硬化乙肝患者，胸腺肽α1具有抑制HCC發(fā)生的趨勢,。
慢乙肝是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，當(dāng)前的抗病毒藥物仍難以徹底清除HBV,。慢乙肝的病理機(jī)制與宿主的抗病毒免疫應(yīng)答有關(guān),，免疫系統(tǒng)在抑制和清除HBV方面發(fā)揮著重要作用。胸腺肽α1可通過多途徑調(diào)節(jié)免疫功能,，其在慢乙肝臨床應(yīng)用中得到了循證證據(jù)的支持,，獲得多個指南推薦應(yīng)用。未來,，應(yīng)繼續(xù)深入探索借助免疫系統(tǒng)治療慢乙肝或可以抑制疾病發(fā)展,，為臨床慢乙肝治療提供更多的有效手段。參考文獻(xiàn)：
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