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編者按：根據(jù)全球癌癥報告顯示,，全球每年新發(fā)的肝癌病例和死亡病例有50%以上發(fā)生在中國，在我國肝癌患者中由HBV感染引起的比例高達(dá)80%,。降低肝癌發(fā)生風(fēng)險是慢乙肝治療的重要目標(biāo)之一,。既往慢乙肝患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險因素的研究大多基于抗病毒治療時代之前的患者隊列,，在進(jìn)入后抗病毒治療時代后，我們對于慢乙肝患者遠(yuǎn)期肝癌的風(fēng)險因素的認(rèn)識發(fā)生了哪些重大變化,？基于這一問題,，在剛剛結(jié)束的2016年全國肝病學(xué)術(shù)年會上，一場名為“長效干擾素可有效降低慢乙肝相關(guān)肝癌發(fā)生率”的專題會議進(jìn)行了深入探討?，F(xiàn)將其內(nèi)容整理成文,，以饗讀者。 慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者若未接受治療的情況下,，發(fā)生肝細(xì)胞肝癌（肝癌）的病毒學(xué)風(fēng)險因素包括HBeAg血清學(xué)狀態(tài)、血清HBV DNA和HBsAg水平,，以及年齡,、性別、ALT水平,、家族史等,。 慢乙肝患者的血清HBeAg是HBV DNA的替代指標(biāo)，血清HBeAg陽性表明肝細(xì)胞內(nèi)HBV復(fù)制活躍,。我國臺灣一項前瞻性研究表明,，慢乙肝患者的HBeAg陽性與肝癌的發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)。與HBsAg,、HBeAg均為陰性者相比,，HBsAg陽性而HBeAg陰性的患者以及HBsAg、HBeAg均為陽性者發(fā)生肝癌的相對風(fēng)險有顯著升高,。除此之外,，有研究表明HBsAg水平是低病毒載量（HBV DNA<2000><1000 iu/ml者相比，hbsag水平≥1000=""> 后抗病毒治療時代的問題與思考 ●NA長期治療并未完全消除慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險 慢乙肝患者應(yīng)用口服核苷（酸）類似物（NA）長期抗病毒治療,，可以持續(xù)抑制HBV DNA,，但是，并沒有完全消除肝癌的發(fā)生風(fēng)險,。 日本一項研究表明,，應(yīng)用恩替卡韋（ETV）、拉米夫定（LAM）治療以及未治療的慢乙肝肝硬化患者,，其5年肝癌累積發(fā)生率差異顯著,，分別為7.0%、22.2%和38.9%,；然而,，對于無肝硬化的慢乙肝患者，ETV,、LAM治療和未治療三組5年肝癌累積發(fā)生率分別為2.5%,、3.6%和4.9%,，之間的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。我國香港學(xué)者的一項研究結(jié)果也獲得了與之相類似的結(jié)果,。 希臘一項隊列研究納入應(yīng)用LAM治療的HBeAg陰性慢乙肝患者，對獲得病毒學(xué)應(yīng)答與未獲得病毒學(xué)應(yīng)答的所有患者以及有無肝硬化的亞組患者進(jìn)行對比,，其5年肝癌累積發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.388,、0.327和0.076），多因素分析表明,，病毒學(xué)應(yīng)答與否與肝癌發(fā)生不存在獨(dú)立相關(guān)性,。韓國一項大規(guī)模的臨床研究也觀察到了類似的結(jié)果。 ●對慢乙肝患者肝癌風(fēng)險的重新認(rèn)識 進(jìn)入到后抗病毒治療時代,，人們逐漸認(rèn)識到慢乙肝患者是否伴有肝硬化及其抗病毒治療的藥物選擇是抗病毒治療后能夠評估肝癌風(fēng)險的兩個因素,。與長期口服NA治療相比，聚乙二醇干擾素治療可以顯著降低慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險,。 臺灣長庚大學(xué)葉昭廷教授于2016年發(fā)表的一項回顧性隊列研究納入330例治療前接受肝活檢,、應(yīng)用長效干擾素或NA治療的慢乙肝患者，對患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險因素進(jìn)行評估,。結(jié)果表明：與NA相比,，長效干擾素治療可以顯著降低慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險。該研究對120例長效干擾素經(jīng)治患者和120例NA經(jīng)治患者進(jìn)行單因素/多因素分析顯示,，基線時肝硬化狀態(tài)和應(yīng)用長效干擾素對比NA的抗病毒治療策略與肝癌的發(fā)生風(fēng)險獨(dú)立相關(guān),。對患者年齡、性別,、肝硬化和HBeAg血清學(xué)狀態(tài)等基線特征進(jìn)行匹配后分析顯示,，與NA治療相比，長效干擾素治療是降低肝癌發(fā)生風(fēng)險的獨(dú)立因素（aHR=0.103,，95%CI：0.013~0.811,，P=0.031），長效干擾素治療組的肝癌累積發(fā)生率顯著低于NA治療組（P=0.009）,。 對52對基線匹配的患者進(jìn)行分析顯示,，對于單藥治療的患者，長效干擾素經(jīng)治患者的肝癌累積發(fā)生率顯著低于ETV經(jīng)治患者（P=0.022）,，長效干擾素治療組的肝癌發(fā)生率（0%）也顯著低于ETV治療組（P=0.018）,，無論患者基線時是否患有肝硬化，長效干擾素治療組的肝癌累積發(fā)生率均顯著低于NA治療組（P<0.001）,，如圖1所示,。etv治療組的hbv>P<0.001）,，然而,，etv治療組發(fā)生肝癌與未發(fā)生肝癌的患者相比，hbv>P=0.239）,。深度測序結(jié)果顯示：ETV治療組發(fā)生肝癌的患者可檢出HBsAg截短突變體,，而長效干擾素治療組則未檢出HBsAg截短突變體（P=0.015）。 圖1. 長效干擾素治療患者的肝癌累積發(fā)生率顯著低于ETV治療組 葉教授在接受《國際肝病》媒體采訪中介紹：“長期應(yīng)用NA治療的慢乙肝患者,，由于藥物的作用致使HBV病毒株產(chǎn)生的突變可能是患者遠(yuǎn)期發(fā)生肝癌的一個風(fēng)險因素,。相比之下，PGE-IFN治療的患者未檢測到病毒的突變,，其發(fā)生肝癌的風(fēng)險較低,。”（見圖2） 圖2. 深度測序結(jié)果顯示ETV治療組發(fā)生肝癌的患者有HBsAg截斷突變 長效干擾素可以有效降低肝癌發(fā)生率的另一個機(jī)制與IFN抗腫瘤作用有關(guān),。早在1977年,，Einhorn等人就發(fā)現(xiàn)長效干擾素可抑制腫瘤細(xì)胞的生長，他們將骨肉瘤細(xì)胞系和類淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞系分別暴露在白細(xì)胞及成纖維細(xì)胞干擾素中一周,，細(xì)胞生長受到抑制,。2000年，我國一項動物模型研究表明,，長效干擾素可抑制植入到裸鼠角膜微囊 LCI-D20腫瘤標(biāo)本的新血管形成,，應(yīng)用大劑量長效干擾素長期治療，可以抑制肝癌荷瘤裸鼠的腫瘤生長,，減少腫瘤切除后復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移,。 慢性HBV感染與樹突狀細(xì)胞（DCs）刺激T細(xì)胞作用下降和產(chǎn)生細(xì)胞因子減少以及外周血單核細(xì)胞Toll樣受體2（TLR2）表達(dá)下降相關(guān)；Th1 CD4+ T細(xì)胞的增殖能力和產(chǎn)生抗病毒因子的能力受損以及DCs刺激減少,，均會影響HBV特異性CD8+ T細(xì)胞的功能和數(shù)量,。而IFN幾乎可以調(diào)控所有的免疫細(xì)胞：激活先天性免疫和適應(yīng)性免疫的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞和DCs等）,，激活抑制抗腫瘤免疫的負(fù)調(diào)控,，例如髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，IFN外在的抗腫瘤作用與其免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān),。 此外,，IFN具有抗肝腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡的作用,。體外及體內(nèi)試驗(yàn)均表明PEG-IFN-α 2a對肝癌細(xì)胞具有抑制增殖,、促進(jìn)凋亡的作用。日本一項研究對13種不同肝癌細(xì)胞系細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)24小時后，移至含濃度為4194 ng/mL的PEG-IFN-α 2a培養(yǎng)基中繼續(xù)培養(yǎng),，肝癌細(xì)胞的增殖受到明顯抑制,；將HAK-1B系肝癌細(xì)胞移植至5周齡雌性裸鼠背部皮下，應(yīng)用臨床劑量的PEG-IFN-α 2a（3 μg/kg,，每只小鼠注射0.06 μg）皮下注射,，與應(yīng)用安慰劑相比，可使裸鼠腫瘤體積及重量減少30%~50%,。 近期Meta分析證明：IFN治療可顯著降低HBV相關(guān)肝癌的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險,。除了IFN的抗病毒作用、降低病毒載量和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制之外,，抗惡性細(xì)胞增殖和抗腫瘤血管生成的抗腫瘤作用是IFN預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的主要機(jī)制。 伴肝硬化的慢乙肝患者治療和臨床管理策略 葉教授結(jié)合他們最新的研究成果和多年來在慢乙肝臨床管理中的經(jīng)驗(yàn)心得,，分享了對于伴肝硬化的慢乙肝患者治療和臨床管理策略,。他說，對于肝功能在代償范圍內(nèi),、長期抗病毒治療維持病情穩(wěn)定的早,、中期肝硬化患者，包括沒有肝硬化的患者,，首先應(yīng)鼓勵患者先接受一個療程的長效干擾素治療,。這可以顯著降低患者遠(yuǎn)期發(fā)生的肝癌風(fēng)險。對于臨床上有顯著的肝炎表現(xiàn)的患者,，應(yīng)該積極地應(yīng)用NA抗病毒治療,，降低病毒載量、使HBsAg,、HBeAg實(shí)現(xiàn)陰轉(zhuǎn),，控制疾病進(jìn)展。此外,，對于肝硬化患者應(yīng)建議每年按時進(jìn)行肝癌的早期篩查,，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療,。 總結(jié) 在抗病毒治療時代之前,，慢乙肝患者發(fā)生肝癌的病毒學(xué)風(fēng)險因素包括HBeAg血清學(xué)狀態(tài)、血清HBV DNA和HBsAg水平等,。應(yīng)用NA長期抗病毒治療,，能夠持續(xù)抑制HBV DNA，但是并不能完全阻止肝癌的發(fā)生,。與NA治療相比,，盡管長效干擾素治療組的HBV DNA載量更高，卻可以顯著降低慢乙肝患者的肝癌發(fā)生率，可能的機(jī)制包括NA治療相關(guān)的某些HBV突變具有致癌性以及IFN具有抗腫瘤作用,。因此,，對于肝功能在代償范圍內(nèi)、長期抗病毒治療維持病情穩(wěn)定的早,、中期肝硬化患者,，包括沒有肝硬化的患者，首先應(yīng)鼓勵患者先接受一個療程的長效干擾素治療,，以降低患者遠(yuǎn)期發(fā)生的肝癌風(fēng)險,。 （來源：《國際肝病》編輯部） |
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