理想的臨床轉(zhuǎn)歸是制定HBV抗病毒治療短期,、長(zhǎng)期和特需目標(biāo)的出發(fā)點(diǎn)及歸宿,，可采用直接指標(biāo)和替代指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。直接指標(biāo)多需長(zhǎng)期隨訪才能評(píng)估,，包括肝組織學(xué)的改善程度,、肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展、病死率和生存率,、生存時(shí)間和生活質(zhì)量,、母嬰傳播阻斷率、肝移植后乙肝HBV再感染阻斷率等,。替代指標(biāo)是指評(píng)估治療應(yīng)答,、治療終點(diǎn)以及判斷“臨床治愈”、“準(zhǔn)臨床治愈”,、“免疫學(xué)治愈”和“病毒學(xué)治愈”等“條件性治愈”的各種病毒學(xué),、生物化學(xué)及無創(chuàng)性肝纖維化指標(biāo)等。

   慢性HBV感染在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍屬重大公共衛(wèi)生問題,。對(duì)于需要抗病毒治療的患者,，如何精準(zhǔn)評(píng)估療效及病情轉(zhuǎn)歸是臨床長(zhǎng)期關(guān)注的熱點(diǎn)。本文在討論抗病毒治療臨床轉(zhuǎn)歸含義及其與治療目標(biāo),、治療應(yīng)答,、治療終點(diǎn)、停藥時(shí)機(jī)和“條件性治愈”關(guān)系的基礎(chǔ)上,，對(duì)其評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行了分析及展望,。

  一、HBV抗病毒治療臨床轉(zhuǎn)歸含義的多樣性

  HBV抗病毒治療的臨床轉(zhuǎn)歸是指與治療相關(guān)的各種臨床結(jié)局,，關(guān)注重點(diǎn)是失代償期肝硬化,、肝衰竭和HCC的發(fā)生，病死率和生存率,，生存時(shí)間和生存質(zhì)量等,。但由于不同人群抗病毒治療的實(shí)際需求和目標(biāo)不同，其臨床轉(zhuǎn)歸的具體含義也有差異（表1）,。因此,，評(píng)估HBV抗病毒治療的臨床轉(zhuǎn)歸應(yīng)當(dāng)以特定人群的特定需求為基礎(chǔ)。

   二,、治療目標(biāo)與臨床轉(zhuǎn)歸

   抗病毒治療的目標(biāo)是希望通過有效的治療達(dá)到理想的臨床轉(zhuǎn)歸,，而理想的臨床轉(zhuǎn)歸是制定治療目標(biāo)的出發(fā)點(diǎn)和歸宿,。綜合真實(shí)世界各種具體的治療需求醫(yī)學(xué)會(huì)（CMA）肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)、亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）,、肝病學(xué)會(huì)（AASLD）及歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）的指南/共識(shí),，可將抗病毒治療目標(biāo)分為短期目標(biāo)、長(zhǎng)期目標(biāo)和特需目標(biāo)（圖1）,，臨床轉(zhuǎn)歸相應(yīng)地分為短期轉(zhuǎn)歸,、長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸和特需轉(zhuǎn)歸。

  關(guān)于普通CHB人群抗病毒治療的目標(biāo),，四大指南/共識(shí)的闡述大體相似,，但對(duì)治療目標(biāo)分層和特殊群體的治療目標(biāo)著墨不等。例如,，APASL共識(shí)分為短期目標(biāo)和長(zhǎng)期目標(biāo),，CMA指南強(qiáng)調(diào)對(duì)部分合適的患者力求“臨床治愈”，AASLD指南提出了“免疫學(xué)治愈”和“病毒學(xué)治愈”的概念,，EASL指南提出了“功能性治愈”概念,，并闡述了某些特殊群體的特需治療目標(biāo),。

  三,、“條件性治愈”與臨床轉(zhuǎn)歸

   由于目前無法達(dá)到徹底清除病毒的完全意義的“治愈”，因此提出了主要基于血清HBsAg,、HBV 共價(jià)閉合環(huán)狀DNA分子（cccDNA）和HBV前基因組RNA（pgRNA）等病毒學(xué)指標(biāo),、帶有限制條件的治愈相關(guān)概念，可統(tǒng)稱為“條件性治愈”,。其中,，CMA的“臨床治愈”、EASL的“功能性治愈”和AASLD的“免疫學(xué)治愈”,，關(guān)鍵點(diǎn)都是血清HBsAg清除和血清HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)下限,，常伴ALT復(fù)常和肝組織學(xué)病變的改善。AASLD的“病毒學(xué)治愈”,，關(guān)鍵點(diǎn)是清除肝細(xì)胞內(nèi)的HBV cccDNA,，目前很難實(shí)現(xiàn)。而“準(zhǔn)臨床治愈”或“準(zhǔn)功能性治愈”,，關(guān)鍵點(diǎn)是應(yīng)用靈敏方法檢測(cè)不出與肝內(nèi)cccDNA水平有較高一致性的血清HBV pgRNA,，是頗為接近“病毒學(xué)治愈”的一種狀態(tài)，不刻意追求HBsAg清除,?？梢姡瑢?shí)現(xiàn)“條件性治愈”意味著將HBV相關(guān)肝病進(jìn)展的病原學(xué)因素控制在目前所能達(dá)到的最高程度,，為獲得理想的臨床轉(zhuǎn)歸創(chuàng)造了當(dāng)前所能達(dá)到的最好條件,，HBV相關(guān)肝病由此可望產(chǎn)生最大限度的緩解和理想的臨床轉(zhuǎn)歸,。

  四、治療應(yīng)答,、治療終點(diǎn),、停藥時(shí)機(jī)與臨床轉(zhuǎn)歸

   （一）抗病毒治療應(yīng)答

  各指南/共識(shí)對(duì)乙型肝炎抗病毒治療應(yīng)答的分類和定義大同小異，總體上可區(qū)分為對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸有利的應(yīng)答和不利的應(yīng)答（圖2）,。其中,，病毒學(xué)應(yīng)答（VR）在CMA指南是指療程中血清HBV DNA低于檢測(cè)值下限；在EASL指南是指在服用NA期間應(yīng)用檢測(cè)下限在10 IU/ml的高靈敏PCR法檢測(cè)不到HBV DNA,，在應(yīng)用聚乙二醇IFNα期間血清HBV DNA＜2 000 IU/ml,；在AASLD指南[8]不僅指HBV DNA下降至PCR檢測(cè)不出，還包括HBeAg陽性患者出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換,。APASL共識(shí)的維持（maintained）VR與AASLD指南的VR定義相同,。

   二）治療終點(diǎn)和停藥時(shí)機(jī)

   不同人群追求的治療目標(biāo)不同，治療終點(diǎn)也隨之不同,。對(duì)于非肝硬化CHB人群,，初次達(dá)到所謂NA治療終點(diǎn)并不意味著必須立即停用NA，而應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)時(shí)間的鞏固治療方可考慮停藥,。且停藥為非強(qiáng)制性,，因?yàn)槔^續(xù)治療有可能取得更穩(wěn)固的療效。治療終點(diǎn)并非臨床轉(zhuǎn)歸的評(píng)估終點(diǎn),，達(dá)到滿意的終點(diǎn),、理想的終點(diǎn)或各種“條件性治愈”后，仍應(yīng)長(zhǎng)期隨訪以評(píng)估臨床轉(zhuǎn)歸,。

   1. 一般人群：目前考察非肝硬化CHB人群的抗病毒治療終點(diǎn)主要參考以下指標(biāo)：（1）乙肝病毒HBV DNA長(zhǎng)期抑制,，是主要的終點(diǎn)指標(biāo)；（2）大三陽HBeAg陽性患者出現(xiàn)HBeAg清除伴或不伴抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換,，是有價(jià)值的終點(diǎn)指標(biāo),，但并不可靠；（3）生物化學(xué)應(yīng)答（血清肝功能轉(zhuǎn)氨酶ALT復(fù)常）,，是附加的終點(diǎn)指標(biāo),；（4）HBsAg清除伴或不伴抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是理想的終點(diǎn)指標(biāo),，但很少能夠達(dá)到,。滿足第1項(xiàng)可稱為“基本的終點(diǎn)”，滿足第1～3項(xiàng)可稱為“滿意的終點(diǎn)”,，滿足全部4項(xiàng)可稱為“理想的終點(diǎn)”,。

   對(duì)于大三陽HBeAg陽性CHB患者，EASL和AASLD建議在達(dá)到“滿意的終點(diǎn)”后，至少鞏固治療12個(gè)月后可考慮停藥,；而CMA建議,，NAs總療程至少4年，在達(dá)到“滿意的終點(diǎn)”后,，鞏固治療至少3年仍保持不變者,，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā),。對(duì)于HBeAg陰性CHB患者,，EASL建議NA治療達(dá)到長(zhǎng)期（≥3年）HBV DNA低于檢測(cè)下限，可考慮停藥,；而CMA指南認(rèn)為這類患者過早停用抗病毒NA后復(fù)發(fā)率高,，應(yīng)當(dāng)治療至HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不出且間隔6個(gè)月復(fù)查至少3次證實(shí)HBsAg消失，方可考慮停藥,。對(duì)于CHB肝硬化患者,，只要檢測(cè)到HBV DNA，原則上需要長(zhǎng)期應(yīng)用抗病毒NA治療,；對(duì)于HBeAg陽性肝硬化患者,，即使發(fā)生了HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換也應(yīng)繼續(xù)治療，除非有特別可靠的停藥指征,。

   總之,，首次達(dá)到終點(diǎn)指標(biāo)并不表示可以立即停用NAs，而應(yīng)至少經(jīng)過適當(dāng)時(shí)間的鞏固治療才可考慮停藥,；可以停藥也并不代表必須停藥,。停藥后應(yīng)定期復(fù)查,，以防病毒學(xué)復(fù)發(fā)和臨床復(fù)發(fā),。

   2. 特殊人群：接受化療或免疫抑制治療的患者，若治療前篩查HBsAg和（或）抗-HBc陽性,，但HBV DNA陰性,，建議在化療或免疫抑制治療前1周開始應(yīng)用NA治療；在化療或免疫抑制治療結(jié)束后,，繼續(xù)應(yīng)用NA至少6個(gè)月（CMA和APASL）或12個(gè)月（EASL）,，在停用利妥昔單抗后應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用NA至少12個(gè)月（CMA）或18個(gè)月（EASL）。原本就有HBV DNA復(fù)制的CHB患者,，應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用NA治療,。預(yù)防性治療可選用恩替卡韋、替諾福韋酯,、福馬酸替諾福韋艾拉酚胺或拉米夫定,。

   免疫耐受期孕婦在妊娠中后期如果血清HBV DNA＞2×10^6 IU/ml（CMA和APASL），或HBV DNA＞2×10^5 IU/ml（EASL和AASLD）或HBsAg＞4×log10 IU/ml（EASL）,，可于妊娠第24～28周或第28～32周開始給予替諾福韋酯或替比夫定或拉米夫定預(yù)防性抗病毒治療以降低HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn),?？捎诋a(chǎn)后、產(chǎn)后1～12周或產(chǎn)后滿12周后停藥,，但停藥后需加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè),。

   HBV相關(guān)肝移植患者應(yīng)終生應(yīng)用恩替卡韋或替諾福韋酯抗病毒治療（聯(lián)合或不聯(lián)合HBIG）以預(yù)防HBV再感染和乙型肝炎復(fù)發(fā)。

  五,、抗病毒治療臨床轉(zhuǎn)歸評(píng)估指標(biāo)

   （一）直接指標(biāo)

   直接指標(biāo)是指能直觀反映表1中與抗病毒治療相關(guān)的各種臨床轉(zhuǎn)歸的指標(biāo),，多需漫長(zhǎng)的隨訪才能獲得。主要包括：（1）肝組織炎癥和纖維化的進(jìn)展或改善程度,；（2）非肝硬化進(jìn)展為肝硬化的比例,，代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期肝硬化的比例，或反之,；（3）HCC發(fā)生率和復(fù)發(fā)率,；（4）病死率和生存率；（5）生存時(shí)間,；（6）生活質(zhì)量,；（7）母嬰傳播阻斷率；（8）免疫抑制及化療患者HBV再激活的阻斷率,；（9）肝移植后HBV再感染的阻斷率,；（10）通過抗病毒治療而避免肝移植的概率；（11）并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展,；（12）HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)的改善情況,。

   （二）替代指標(biāo)

   由于獲取直接指標(biāo)所需時(shí)間跨度較長(zhǎng)，故在日常監(jiān)測(cè)過程中需借助替代指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估,。上述評(píng)估治療應(yīng)答,、治療終點(diǎn)和“條件性治愈”的各種病毒學(xué)、血清學(xué)和生物化學(xué)學(xué)指標(biāo),，是常用的評(píng)估臨床轉(zhuǎn)歸的替代指標(biāo),，其持續(xù)改善往往預(yù)示著臨床轉(zhuǎn)歸的改善。但替代指標(biāo)的改善并不能充分代表和預(yù)測(cè)臨床轉(zhuǎn)歸的改善,，因?yàn)椴糠只颊咴谔娲笜?biāo)持續(xù)改善后仍有肝病進(jìn)展,，其原因可能在于這些指標(biāo)的固有不足及其他并存肝病的影響。

  替代指標(biāo)有：（1）病毒相關(guān)指標(biāo)如血清HBsAg/抗-HBs,、HBeAg/抗-HBe及HBV DNA水平,，必要時(shí)考察HBV DNA變異，意義如前述,。（2）生物化學(xué)指標(biāo)常用血清ALT水平,，但易受其他因素影響；病情較重者應(yīng)評(píng)估血清膽紅素、白蛋白,、凝血酶原活動(dòng)度和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值等,。（3）反映肝纖維化程度的無創(chuàng)性瞬時(shí)肝臟彈性測(cè)定值、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)及FIB-4指數(shù),，以及可反映肝臟成纖維活躍度的透明質(zhì)酸,、型前膠原、IV型膠原和層黏連蛋白等,。（4）肝,、脾及門靜脈等腹部影像指標(biāo)。（5）甲胎蛋白,、異常凝血酶原及多種微小RNA分子等反映肝細(xì)胞再生及HCC的指標(biāo),。（6）Page-B、CU-HCC,、CAG-HCC和REACH-B等HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分,。Page-B≥10可篩選出幾乎所有存在HCC高風(fēng)險(xiǎn)的接受NA治療的白種人患者。（7）Child-Pugh,、終末期肝病模型評(píng)分和SOFA等評(píng)估重癥肝病嚴(yán)重程度,、療效及預(yù)后的評(píng)分。

   鑒于血清HBV DNA和常規(guī)HBsAg定量越來越不能適應(yīng)精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)的需求,，多種新的HBV標(biāo)志物預(yù)計(jì)在未來會(huì)得到越來多的重視和應(yīng)用,。主要有：

  （1）HBV cccDNA：發(fā)生HBsAg清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，患者肝臟中仍可能持續(xù)存在cccDNA,。而血液中的HBsAg不僅可來自cccDNA,，也可來自整合的HBV基因片段。因此血清HBsAg定量并非反映肝內(nèi)cccDNA水平的足夠理想的標(biāo)志物,。只有cccDNA的徹底清除才是根治HBV感染的金標(biāo)準(zhǔn),。但肝細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA檢測(cè)不便，限制了其在臨床的應(yīng)用,。

  （2）循環(huán)HBV RNA：血液中的HBV RNA主要是pgRNA,，可通過基于PCR的cDNA末端快速擴(kuò)增法等方法定量檢測(cè),。研究顯示,，血清pgRNA水平與肝內(nèi)cccDNA強(qiáng)相關(guān)，是一種新的引人注目的cccDNA轉(zhuǎn)錄活性標(biāo)志物,。魯鳳民等研究顯示,，在NA停藥時(shí)血清pgRNA陰性的患者，停藥24周后復(fù)發(fā)的比例顯著低于停藥時(shí)pgRNA陽性的患者,，由此推出了“準(zhǔn)臨床治愈”或“準(zhǔn)功能治愈”的概念,。其開發(fā)的HBV pgRNA商業(yè)檢測(cè)試劑盒即將推向市場(chǎng)，可望用來預(yù)測(cè)NA停藥后的病毒反彈風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)更安全地停用NA,，值得關(guān)注和期待,。

  （3）乙型肝炎核心相關(guān)抗原：乙型肝炎核心相關(guān)抗原（HBcrAg）是由前C/C基因表達(dá)的HBcAg、HBeAg和前C22蛋白的混合物,，可存在于循環(huán)Dane顆粒,、不含HBV DNA的空病毒顆粒（超過前者100倍以上）及含HBV pgRNA的病毒顆粒中。HBcrAg含量可能不像HBsAg那樣受到整合病毒基因表達(dá)的影響,，故較HBsAg可更好地反映肝內(nèi)cccDNA水平,，尤其是在HBeAg陽性患者。HBcrAg水平還有助于定義慢性HBV感染的分期,，尤其是在HBeAg陰性患者也有助于預(yù)測(cè)NA治療后HBV DNA持續(xù)陰性的患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn),。血清HBcrAg陽性也是單項(xiàng)抗-HBc陽性患者在接受高風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制治療后發(fā)生HBV再激活的強(qiáng)大風(fēng)險(xiǎn)因素，故可用來識(shí)別最能從預(yù)防性NA治療中獲益的免疫抑制患者,。

  （4）線性HBsAg：有研究顯示,，應(yīng)用常規(guī)HBsAg試劑盒檢測(cè)陰性的患者中，線性HBsAg陽性占25.8%（85/329）,，HBcrAg陽性占21%（69/329）,，兩者均陽性或其中一項(xiàng)陽性占40.4%（133/329），而血清HBV DNA陽性僅占2.1%（7/329）,。這表明,，臨床常規(guī)應(yīng)用的HBsAg檢測(cè)方法存在不足，其陰性報(bào)告不能可靠地證明HBsAg的清除,；血清HBV DNA定量也不能精準(zhǔn)反映病毒的實(shí)際存在狀況,。

  六、總結(jié)和展望

   評(píng)估HBV抗病毒治療臨床轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)包括直接指標(biāo)和替代指標(biāo),，生存時(shí)間,、生存率、阻斷率等直接指標(biāo)通常需要長(zhǎng)期隨訪才能獲得,，因此日常臨床監(jiān)測(cè)主要依靠替代指標(biāo),，亦即評(píng)估治療應(yīng)答和治療終點(diǎn)及判斷是否達(dá)到“條件性治愈”的各種病毒學(xué)、生物化學(xué),、無創(chuàng)性肝纖維化彈性測(cè)定及影像檢查等,。PAGE-B等評(píng)分系統(tǒng)對(duì)預(yù)測(cè)相關(guān)種族CHB患者HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有一定價(jià)值。

   血清HBV DNA定量和常規(guī)HBsAg檢測(cè)難以滿足精準(zhǔn)評(píng)估的需求,。未來定義“HBsAg轉(zhuǎn)陰”,、“理想的終點(diǎn)”和“臨床治愈”等術(shù)語應(yīng)以線性HBsAg而非常規(guī)HBsAg測(cè)定的結(jié)果為準(zhǔn)。血清HBV pgRNA和HBcrAg與肝內(nèi)cccDNA水平的一致性優(yōu)于血清HBV DNA和HBsAg,。未來抗病毒治療監(jiān)測(cè)和評(píng)估研究中可同時(shí)測(cè)定復(fù)制性（血清HBVDNA）,、轉(zhuǎn)錄性（血清HBV pgRNA）,、翻譯性（血清HBcrAg和線性HBsAg）等不同層面的HBV生物標(biāo)志物，可望更準(zhǔn)確地評(píng)估自然史,、預(yù)測(cè)抗病毒治療的遠(yuǎn)期療效和臨床轉(zhuǎn)歸,。