讓我們一起學(xué)習(xí)肝癌發(fā)生風(fēng)險因素，繼續(xù)堅持乙肝疫苗接種這一業(yè)已被證明有效的一級肝癌預(yù)防措施,，并對乙肝病毒感染者開展更加積極的抗病毒治療,，做好二級預(yù)防！

肝細(xì)胞癌（HCC）約占原發(fā)性肝癌的85%-90%以上,。在全球范圍內(nèi),，肝癌是第四大癌癥相關(guān)死亡常見原因，在新發(fā)癌癥病例中排名第六（圖1）,。據(jù)世界衛(wèi)生組織年度預(yù)測估計,，截至2030年全球?qū)⒂?00萬以上的患者死于肝癌。2000至2016年間,，美國肝癌死亡率增幅為43%（從每10萬人7.2%增至10.3%）,。肝癌的五年生存率為18%，是僅次于胰腺癌的第二大致死腫瘤,。

圖1 2018年全球肝癌流行情況  數(shù)據(jù)來自國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer,，訪問于2018年10月10日）。圖（A）和圖（B）顯示肝癌的發(fā)生率和流行率,，圖（C）顯示肝癌相關(guān)死亡率,。數(shù)據(jù)以每10萬人口的年齡標(biāo)化率（ASR）表示。圖（D）展示了所有腫瘤類型在2018年的全球癌癥事件和死亡預(yù)估數(shù),。

大多數(shù)HCC的發(fā)生伴有基礎(chǔ)肝病，主要是乙型（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染或酗酒所致,。HBV疫苗接種的推廣和針對HCV的直接抗病毒藥物的廣泛使用可能會改變HCC的病因?qū)W格局,。但是，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）以及代謝綜合征和肥胖癥的增加加劇了肝癌的風(fēng)險,，將很快成為西方國家肝癌發(fā)生的主要誘因。種族或族裔差異在生存概率中有重要作用,，與白人相比,，黑人和西班牙裔人接受治療的可能性更低。晚期肝癌患者的系統(tǒng)療法變化迅速,，過去兩年中就有4種新藥在臨床III期實驗中顯示出療效,。這篇綜述總結(jié)了HCC的主要遺傳改變,、流行病學(xué)特征以及基于詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)的對患者的臨床管理路徑的建議。

慢性肝病患者存在持續(xù)的肝臟炎癥,、肝纖維化及肝細(xì)胞異常再生,。這些異常可以導(dǎo)致肝硬化及一系列遺傳和表觀遺傳事件,，最終形成不良增生結(jié)節(jié),，這是真正的癌前病變。其他的分子改變?yōu)椴涣荚錾募?xì)胞提供了增殖,、侵襲和生存優(yōu)勢,，并完成向HCC的轉(zhuǎn)化（圖2）?；加新愿尾〉珱]有確診肝硬化或沒有明顯炎癥的患者（如HBV感染者）也會罹患HCC,。

圖2 HCC的主要遺傳改變及分子分類   該圖總結(jié)了人類肝癌發(fā)生過程中發(fā)生的關(guān)鍵分子和組織學(xué)改變，以及HCC的兩個分子亞類的主要基因組和臨床特征,。*代表高水平的DNA擴(kuò)增,。在非增殖類型中，帶有CTNNB1突變的腫瘤中普遍存在免疫排斥,。AFP：甲胎蛋白,，HBV：乙型肝炎病毒，HCV：丙型肝炎病毒,。

HCC會累積體細(xì)胞DNA改變,，包括基因突變和染色體畸變。TERT啟動子的突變是最常見的遺傳變異,，約占總病例的60%,，且HBV基因組可反復(fù)插入此位點(diǎn)。2型腺相關(guān)病毒在TERT啟動子的致癌插入已有報道,，但其發(fā)生率很低（約5%）,。其他基因的突變會影響到細(xì)胞周期，如TP53（約占總病例的30%）,、WNT信號通路的CTNNB1和AXIN1基因（分別約占30%和10%）,，或與染色質(zhì)重塑有關(guān)的ARID1A和ARID2基因（分別10％和5％）（圖2）。HCC是少數(shù)的可以通過分子療法靶向治療的實體瘤之一,，但僅有很少的突變可以作為治療靶點(diǎn),。在臨床尚缺乏可用于預(yù)測治療效果的突變。含VEGFA和CCND1/FGF19 基因的染色體6p21和11q13區(qū)的高度擴(kuò)增,，也可作為分子治療的靶點(diǎn),，但這些區(qū)域擴(kuò)增的發(fā)生率過低。

處于同一臨床階段的HCC患者可以具有不同的分子亞型,。這些根據(jù)早期疾病患者的標(biāo)本確定的分子亞型與臨床特征相關(guān),。但這些分子亞型的分析尚未在臨床上廣泛應(yīng)用,。HCC按分子亞型可以分為兩大類：增殖型和非增殖型（圖2）。增殖型在HBV感染患者中更常見,，具有導(dǎo)致侵襲性臨床行為的分子和組織學(xué)特征,，包括血清甲胎蛋白水平高、細(xì)胞分化程度低,、染色體不穩(wěn),、TP53突變和原癌通路活化（如MAPK、 mTOR和MET）等,。大多數(shù)與不良預(yù)后相關(guān)的基因標(biāo)記也在增殖型肝癌中富集,。非增殖型腫瘤中CTNNB1（β-catenin）突變較多，其基因表達(dá)模式與正常肝細(xì)胞相似,。

HCC是包含有非腫瘤細(xì)胞（主要是免疫相關(guān)細(xì)胞）的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng),。實體瘤中的免疫檢查點(diǎn)往往被成功抑制，說明了腫瘤微環(huán)境在癌癥進(jìn)展中的關(guān)鍵作用,。大約30%的早期HCC具有免疫激活的基因組證據(jù),，然而約25%的患者則沒有免疫細(xì)胞浸潤。了解癌細(xì)胞與其微環(huán)境間的相互作用對于開發(fā)新療法和鑒定新的生物標(biāo)志物至關(guān)重要,。

在各種原因?qū)е碌母斡不蠬CC發(fā)生的風(fēng)險均較高,，其年發(fā)生率在2%-4%之間；且隨著地域,、性別,、年齡和肝臟損傷程度的不同而有所區(qū)別，如男性的發(fā)病風(fēng)險是女性的兩倍,。目前,，HBV和HCV感染是世界范圍內(nèi)引起HCC發(fā)生的最主要病因，且不同地域之間存在著流行差別,，其中亞洲和撒哈拉以南的非洲主要以HBV為主,，而西方國家和日本則主要以HCV感染為主。不同于無進(jìn)展期肝纖維化的HCV感染患者很少發(fā)生HCC的特性,，對于慢性HBV感染者而言,，不論肝纖維化的程度如何均可以導(dǎo)致HCC的發(fā)生。此外,，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）,、酒精性肝硬化,、吸煙和共感染人免疫缺陷病毒（HIV）也是HCC發(fā)生的高危因素?？共《局委熌軌蛴行У亟档虷CC的發(fā)生風(fēng)險,，卻不能完全消除,；如HCV感染患者經(jīng)干擾素（IFN）治療實現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）后，HCC的發(fā)生風(fēng)險從6.2%降至1.5%,；同時,，應(yīng)用直接抗病毒藥物（DAAs）也可達(dá)到類似的效果，不過相比于接受IFN治療的患者,，接受DDAs治療的患者有著更為嚴(yán)重的肝纖維化等基礎(chǔ)肝病,。值得注意的是，目前除了針對肝病病因治療以外,，沒有任何已知藥物可以預(yù)防性減少HCC的發(fā)生,。

雖然在肝硬化患者中缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究以評估對HCC的篩查效應(yīng)，但一些數(shù)學(xué)模型,、方法上有限制的臨床試驗和重要的隊列薈萃分析研究結(jié)果均顯示對HCC的篩查可以帶來生存獲益,，而基于此研究結(jié)果，目前主流的肝病專業(yè)協(xié)會均推薦對高危人群進(jìn)行HCC的篩查,。而最近對于篩查的一些批評則集中于篩查的假陽性結(jié)果所導(dǎo)致的凈收益很小,、危害增加以及缺乏降低疾病特異性死亡率的措施上。肝癌篩查的主要目標(biāo)人群為各種病因引起的肝硬化,，但對于不在等待肝移植候選名單內(nèi)的失代償期肝硬化患者則不推薦篩查,，因為這部分患者可能無法接受HCC根治性治療。此外,，一些無肝硬化的肝病患者也應(yīng)該納入篩查項目內(nèi),，如：年齡較大、男性,、肝纖維化,、高病毒載量和HCC家族史的HBV感染患者，和進(jìn)展期肝纖維化的HCV感染患者,。目前尚無證據(jù)支持無肝硬化的NAFLD患者適合接受HCC篩查,。超聲（US）伴或不伴甲胎蛋白（AFP）檢測是目前推薦的主要篩查方案，但對于肥胖患者US篩查存在許多不確定性,；而計算機(jī)斷層掃描（CT）和核磁共振成像（MRI）在篩查中的作用尚未可知,。近年來出現(xiàn)的以分析循環(huán)腫瘤DNA突變?yōu)閮?nèi)容的液體活檢成為一種新的潛在的檢測早期HCC的工具，但還需要更多地驗證,。

目前對于合并肝硬化患者HCC的診斷主要是基于動態(tài)增強(qiáng)CT或MRI等影像學(xué)檢查（圖3）,，其檢測直徑超過1cm腫瘤的靈敏度為66%-82%，特異度在90%以上,。HCC主要為肝動脈供血,，而其他的再生和發(fā)育不良結(jié)節(jié)則是由門靜脈系統(tǒng)供血，因此HCC在動態(tài)增強(qiáng)CT或MRI中會出現(xiàn)“動脈期增強(qiáng)”而在“靜脈期或延遲期洗脫”的特征性表現(xiàn)，據(jù)此可做出HCC的診斷,。此外,，超聲造影在亞洲和歐洲的專業(yè)中心也可用于HCC的診斷，但其診斷的精確性還需要進(jìn)一步研究,。對于影像學(xué)不能確診或者無肝硬化的患者,，診斷的確立需要組織學(xué)檢查，而熱休克蛋白70和谷氨酰胺合成酶等免疫標(biāo)記物可以幫助提高其診斷精確性,。此外,，對于肝臟結(jié)節(jié)直徑小于1cm的肝硬化患者，應(yīng)每3-4個月接受一次US檢查,，如果12個月后結(jié)節(jié)大小穩(wěn)定,，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)到常規(guī)的每6個月一次的篩查方案中去。

圖3 肝硬化患者肝臟結(jié)節(jié)的診斷流程圖,。該流程圖已根據(jù)歐洲肝臟研究協(xié)會的指南進(jìn)行了修改,。根據(jù)結(jié)節(jié)的大小和影像學(xué)檢查，肝硬化患者中的HCC可通過影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行診斷,。美國肝病研究協(xié)會的指南建議對于不能定性的肝結(jié)節(jié),，可將進(jìn)行隨訪影像學(xué)檢查作為活檢的一種可能的替代方法。

 由于大多數(shù)的HCC患者伴有肝臟基礎(chǔ)疾病,，為了充分評估HCC患者的生存率,，任何分期系統(tǒng)不僅需要考慮腫瘤負(fù)荷，還必須考慮肝功能障礙的程度和健康行為狀態(tài),，因此需要多學(xué)科的參與以解決HCC管理的復(fù)雜性,。巴塞羅那（BCLC）分期系統(tǒng)則對這些指標(biāo)均進(jìn)行了納入和綜合量化，從而得以廣泛應(yīng)用,，且已被納入歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）和美國肝病研究學(xué)會（AASLD）相關(guān)的HCC管理指南中,。BCLC分期系統(tǒng)將HCC患者分為了五個階段，并提供了相應(yīng)的治療建議（圖4）,；雖然也有來自于香港和意大利的肝癌分期系統(tǒng),，但它們具有一定的地域限制。在BCLC分期系統(tǒng)中,，可以通過橫斷面成像檢查實現(xiàn)對腫瘤負(fù)荷的定量評估,，主要包括結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小，以及是否存在腫瘤大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移,。對于肝功能障礙的評估,，傳統(tǒng)的Child-Turcotte-Pugh評分系統(tǒng)因存在主觀性而無法充分反映肝臟的儲備功能，可用終末期肝病模型（MELD）和白蛋白-膽紅素分級方法代替,。雖然這些評估方法均具有局限性,，但在臨床實踐中將那些肝功能能夠代償（無腹水等）的患者從晚期肝病患者中選擇出來非常重要,。因為相比于Child-Turcotte-Pugh A級患者，C級提示了更嚴(yán)重的肝功能障礙,，而前者在疾病各階段有著最好的預(yù)后。此外,，東部腫瘤合作組表現(xiàn)狀態(tài)（ECOG-PS）評分可以用來衡量患者的總體健康狀況和無他人幫助下的日?；顒幽芰Γ錇槲宸种频脑u分標(biāo)準(zhǔn),，較高的分?jǐn)?shù)則反映了更大的行為功能喪失,。

圖4 HCC的臨床治療流程。該流程是基于巴塞羅那（BCLC）臨床HCC分期和歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)制定的,。BCLC臨床肝癌分期將HCC患者分為五個階段之一,。每個分期中推薦的治療方案被順利實施，則可獲得相應(yīng)的估計生存時間,。侖伐替尼（lenvatinib）試驗不包括50%或以上肝臟占位的腫瘤患者及膽道或門靜脈侵犯的患者,。二線療法實驗是在未使用侖伐替尼治療的腫瘤患者中進(jìn)行的。對不能耐受索拉非尼副作用的肝癌患者進(jìn)行了瑞戈非尼（Regorafenib）測試,，而對血清AFP水平為400 ng/mL或更高的患者進(jìn)行了雷莫蘆單抗（ramucirumab）測試,。

手術(shù)切除仍是肝癌治愈最有效的治療手段。最理想的符合根治性手術(shù)切除術(shù)的病人條件是：單一腫瘤不論大小,、BCLC分級0到A期,、殘余肝功能良好、排除臨床診斷有門脈高壓的總體狀態(tài)較好的患者,。這些患者的術(shù)后病死率低（<3%）,，5年總生存率超過60%。但5年時的腫瘤復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%,，現(xiàn)階段還缺乏能夠減少復(fù)發(fā)的輔助治療措施,。盡管基因標(biāo)簽（gene signature）的應(yīng)用改善了預(yù)后研判，但尚未用于日常臨床實踐,。此外,，盡管有研究認(rèn)為接受直接抗病毒藥物（DAA）的丙肝肝癌患者手術(shù)或射頻治療后腫瘤復(fù)發(fā)率升高，但包括meta分析在內(nèi)的后續(xù)研究并不支持這一觀點(diǎn),，這一問題仍需進(jìn)一步觀察,。

肝移植主要用于不適合手術(shù)切除但腫瘤負(fù)荷有限的患者。肝移植除了去除腫瘤外,，還具有治愈患者基礎(chǔ)肝臟疾病的優(yōu)勢,。肝細(xì)胞癌患者肝移植的基準(zhǔn)是米蘭標(biāo)準(zhǔn)：單一直徑不超過5cm、或三個以內(nèi)直徑不超過3cm的腫瘤,；大血管侵犯或肝外播散則是肝移植的禁忌,。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者肝移植后的5年,、10年生存率分別達(dá)到80%和50%，腫瘤復(fù)發(fā)率低于15%,。由于肝源問題致使等待移植時間超過6個月時,，因腫瘤進(jìn)展而進(jìn)行的射頻或經(jīng)動脈栓塞治療可能是經(jīng)濟(jì)有效的。實際上,，器官共享聯(lián)合網(wǎng)（UNOS）對上述通過減輕腫瘤負(fù)荷的降級治療以滿足肝移植的米蘭標(biāo)準(zhǔn)的舉措是接受的,。盡管近年來開展的部分肝移植和活體（部分肝器官）捐獻(xiàn)使得肝源有所增加，供肝不足仍是肝移植受限的主要原因,。

推薦對BCLC分級0到A期但不具有手術(shù)條件的患者進(jìn)行影像學(xué)引導(dǎo)下的經(jīng)皮射頻消融治療,，其原理是通過瘤體內(nèi)高溫使腫瘤壞死，并發(fā)癥少,。特別是對于某些位于肝實質(zhì)內(nèi)較適合位置的,、單一的、直徑小于2cm的腫瘤,，射頻消融術(shù)和切除術(shù)均被推薦為一線首選治療方式,。但當(dāng)腫瘤直徑大于3cm時，射頻消融帶來的腫瘤壞死效果明顯下降,。其它的選擇還有微波,、冷凍消融術(shù)和酒精注射等。作者特別提到,，盡管外放射治療是安全的,，但其療效需要更多的隨機(jī)對照研究。

BCLC分級為B的患者應(yīng)考慮以經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(TACE)為代表的經(jīng)動脈治療,。其原理是將細(xì)胞毒性藥物通過動脈導(dǎo)管直接遞送到靠近腫瘤的供血血管部位后即迅速使血管栓塞,。而肝組織由于其血供主要來自門靜脈而不會受到藥物和栓塞的影響。一篇分析了101項研究,、納入12萬372例患者的TACE術(shù)綜述顯示,，接受TACE治療后總的客觀緩解率為52.5%，與TACE操作相關(guān)的死亡率低于1%且多與患者肝衰竭相關(guān),。因此,，TACE不適用于失代償肝硬化的患者。作者在文中提到,，帶有藥物釋放微粒的栓塞劑的抗腫瘤作用與傳統(tǒng)TACE相當(dāng),，但副作用會更小一些。TACE術(shù)后的生存一般在26-40個月,，受所選擇治療病人的影響較大,。目前，TACE聯(lián)合的主要藥物有多靶點(diǎn)的索拉非尼（sorafenib）和VEGFR 成纖維細(xì)胞生長因子受體抑制劑 brivanib等,。另一個用于BCLC分級B患者的經(jīng)動脈治療是SIRT(selective internal radiation therapy),。該技術(shù)以同位素釔90（yttrium-90）為放射源,，與TACE不同的是沒有栓塞步驟。多項臨床研究顯示,，TACE和SIRT治療的安全性,、腫瘤客觀緩解率和總體生存率相近。但是,，不論是單一SIRT治療還是與索拉非尼聯(lián)合,，對BCLC分級B患者的治療效果并不優(yōu)于單用索拉非尼化療。

推薦對BCLC分級為C的患者和經(jīng)動脈栓塞治療后疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行全身性治療,。索拉非尼是第一個全身性治療（化療）的一線臨床藥物。在最初的臨床實驗中,，索拉非尼使終末期肝癌患者的中位生存時間從7.9個月延長到10.7個月,。隨后，人們進(jìn)行一系列新藥的研發(fā),，但遺憾的是,，到目前為止臨床試驗顯示很少有藥物的臨床作用超過索拉非尼(Fig. 5)?？鼓[瘤作用不足,、肝硬化背景下的毒性和不夠充分的病人選擇是其失敗的主要原因。2018年獲得FDA批準(zhǔn)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑洛伐替尼（Lenvatinib）是第二個全身性治療藥物,。洛伐替尼治療終末期肝癌的中位生存時間為13.6個月,，對照藥物索拉非尼為12.3個月。另外一個多激酶靶點(diǎn)藥物瑞格菲尼（Regorafenib）也已于去年被批準(zhǔn)用于經(jīng)索拉非尼治療后的二線治療藥物,。作者認(rèn)為,，另外兩個藥物cabozantinib和ramucirumab也有希望成為新的、有前景的,、全身性治療的二線藥物,。

以免疫為基礎(chǔ)的HCC治療，特別是靶向免疫檢測點(diǎn)的靶向藥物是一個新的熱點(diǎn),。一項小的臨床試驗顯示,，免疫監(jiān)測點(diǎn)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）抑制劑tremelimumab顯示出17.6%的部分應(yīng)答率。另一項治療對象主要為不能耐受索拉非尼副作用的終末期HCC患者的單組Ⅱ期臨床試驗顯示,，靶向程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）的nivolumab可使患者的中位生存時間達(dá)到15.6個月,。患者對該P(yáng)D-1抑制劑的良好應(yīng)答促使FDA將之列為優(yōu)先項目推進(jìn),。但另一個PD-1抑制劑pembrolizumab在2019年揭盲的一項作為二線藥物的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示,pembrolizumab在總生存時間和無進(jìn)展生存上并不優(yōu)于安慰劑,。作者認(rèn)為，選擇適合的病人及選擇所需的生物標(biāo)志物,、免疫檢測點(diǎn)抑制劑聯(lián)合腫瘤靶向藥物或為我們帶來希望,。

文字：錢相君，楊丹麗,，魯鳳民

編輯：彭思雯

校對：高林