摘自陳建明教授主編《實(shí)用不孕不育診斷與治療》

編輯：宋朝暉

卵巢刺激是調(diào)節(jié)卵巢功能主要手段，目前已經(jīng)成為不孕癥治療的重要組成部分,。根據(jù)不孕癥的類型及治療的目的,，卵巢刺激分為兩種類型：誘發(fā)排卵和控制性超排卵，兩者在用藥和治療方案上有相似之處,，可將二者統(tǒng)稱為促排卵技術(shù),。

誘發(fā)排卵（IO）：指采用藥物和手術(shù)的方法誘導(dǎo)卵巢的排卵功能，一般以誘導(dǎo)單個(gè)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育,、成熟和排卵為目的,，主要應(yīng)用于有排卵功能障礙的患者。臨床常用以下藥物誘發(fā)排卵,。

一,、枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate，CC,，克羅米酚,，氯底酚胺，舒經(jīng)芬）

CC于1956年首次人工合成,，1960年開始在臨床應(yīng)用,，由于其價(jià)格低廉,，口服方便、促排卵效果明顯,、副作用少,、使用安全、目前仍然為應(yīng)用最廣泛的促排卵藥,。

㈠作用機(jī)制  

CC是一種三苯乙烯衍生物,，具有抗E與微弱E的雙重活性，但一般情況下其僅僅發(fā)揮雌激素拮抗劑或抗雌激素作用,，以抗雌激素作用為主,，其弱雌激素作用僅僅在內(nèi)源性雌激素水平非常低的時(shí)候才表現(xiàn)出來。一方面,，CC作為抗E可直接作用于下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元,，通過抑制內(nèi)源性E對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔茫g接促進(jìn)GnRH的釋放,，GnRH分泌進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng),，刺激垂體卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）的分泌，興奮卵巢的活性,，促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng),、發(fā)育、成熟和排卵,。另一方面,，CC的弱E活性，可直接作用于垂體和卵巢,，提高其敏感性和反應(yīng)性,，增加性激素的合成和分泌，促進(jìn)E2的正反饋效應(yīng),，誘發(fā)垂體LH峰而促發(fā)排卵,。

CC無孕激素、糖皮質(zhì)激素,、雄激素及抗雄激素作用,，對(duì)腎上腺及甲狀腺功能無影響，至今為止仍為臨床上首選的誘發(fā)排卵藥物,。

㈡適應(yīng)證  

CC發(fā)揮作用有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸（H-P-O）正負(fù)反饋機(jī)制的完整性,，因而必須在體內(nèi)有一定內(nèi)源性E水平的作用下才能發(fā)揮促排卵作用，如有月經(jīng)周期,、血E2不＜40pg/ml,、對(duì)黃體酮撤退性試驗(yàn)陽(yáng)性的患者誘發(fā)排卵有效。

1．排卵障礙（下丘腦、垂體性等）,。

 2．黃體功能不全,。

3．因下丘腦功能失調(diào)、口服避孕藥等原因引起的繼發(fā)性閉經(jīng),。

4．無排卵性功能失調(diào)性子宮出血,，特別是生育期女性。

5．多囊卵巢綜合征,。

6．高泌乳素血癥用溴隱亭治療后仍無排卵,。

7．助孕技術(shù)中為獲得更多的卵細(xì)胞，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用誘發(fā)超排卵,。

8．治療男性少精子癥,。

㈢用藥時(shí)機(jī)、方法  

1．方法  月經(jīng)周期或撤退性出血第2～5天開始,，每天50mg,，共5天。如果卵巢內(nèi)沒有優(yōu)勢(shì)卵泡,，且排除了子宮內(nèi)膜病變,，在卵泡期的任何時(shí)間可作為用藥的開始時(shí)間。閉經(jīng)的患者在排除了妊娠即可開始用藥,。

服CC后,，當(dāng)B超下優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥18～20mm或E2≥300pg/ml，注射HCG5000～10000IU,，注射后32～36h排卵,。

CC治療周期中，排卵前LH峰出現(xiàn)于末次口服CC后的5～10天,。如無B超測(cè)排卵條件,，應(yīng)指導(dǎo)患者于停藥5天后的一周內(nèi)隔日性交。

第2日開始口服CC是打開FSH窗口期的最佳時(shí)機(jī),，并對(duì)募集和挑選卵泡誘導(dǎo)適當(dāng)?shù)募に刈兓?，所引起的FSH增加更接近卵泡募集和挑選的正常需要量而效果更佳,。

選擇月經(jīng)周期第幾天服藥,，主要取決于患者自然周期的長(zhǎng)短，目標(biāo)是保證最后1片藥物與排卵至少間隔6天,，這是為了避免CC的抗雌激素效應(yīng)帶來的負(fù)面影響,。因此，月經(jīng)周期≤28天的患者月經(jīng)第2～3天開始服藥,，而月經(jīng)周期≥30天的患者月經(jīng)第5天開始服藥,。

CC促排卵妊娠后不用像促性腺激素（Gn）促排卵妊娠后需要額外的補(bǔ)充黃體酮。因?yàn)樵贑C促排卵后妊娠的頭3個(gè)月，血清孕酮濃度約為自然妊娠的2～3倍,，E2水平上升約66%,，這種水平可維持到排卵后11周，隨后激素水平逐漸下降,，但依然維持高于自然妊娠的狀態(tài)直至妊娠16周,。

2．CC劑量遞增  若連用2～3個(gè)周期CC卵泡發(fā)育不良，按每次50mg方式逐次增加CC用量,；一旦達(dá)到排卵劑量無須再進(jìn)一步加量,，加量反而會(huì)凸顯其抗雌激素的副作用，并且妊娠率并無明顯升高,。有效排卵劑量可連用4～6個(gè)周期,，每天最大劑量不宜超過150～250mg；這種遞增法目前使用較少,。

3．避孕藥預(yù)治療  對(duì)CC治療效差或月經(jīng)異常的患者,，在促排卵前口服避孕藥預(yù)治療2個(gè)周期，可有效抑制血LH和雄激素水平,，月經(jīng)恢復(fù)正常,。既往有CC抵抗的無排卵患者預(yù)治療后排卵率超過70%，累計(jì)妊娠率達(dá)50%以上,。

4．CC無效  若應(yīng)用CC有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育成熟并排卵,，但應(yīng)用3～4個(gè)周期仍未妊娠則視為CC無效，應(yīng)進(jìn)一步檢查,，排除其他引起不育的原因,。

5．CC抵抗  若每天口服CC150～250mg，連續(xù)3個(gè)周期無卵泡生長(zhǎng)發(fā)育,，或達(dá)不到主卵泡,，可診斷為CC抵抗或CC耐藥，建議選擇二線促排卵方法,。

6．CC黃體期用藥  據(jù)Ahmed研究報(bào)道,，CC黃體期用藥同月經(jīng)第3天開始用藥相比，黃體期（治療前一周期口服安宮黃體酮,，在停用安宮黃體酮次日口服CC100mg/d,，共5天）用藥組排卵率較高（59.1%比51.9%），總卵泡數(shù),、≥14mm以及≥18mm的卵泡數(shù)明顯增多,，HCG日子宮內(nèi)膜厚度顯著增加（9.1±0.23mm比8.2±0.60mm），妊娠率高（20.9%比15.7%）,，流產(chǎn)率相似,。這項(xiàng)研究提示,，早用CC可使更多卵泡發(fā)育，對(duì)子宮內(nèi)膜影響小,。因此,，CC的最佳啟動(dòng)時(shí)機(jī)尚需要進(jìn)一步研究。

㈣治療效果  

排卵率60%～90%,，平均70%,，妊娠率11%～65%，平均40%,。每個(gè)誘發(fā)排卵周期妊娠率可達(dá)35%～65%,，與正常婦女自然周期妊娠率相似。

CC治療的排卵率高而妊娠率低,，與氯米芬拮抗雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜和宮頸的作用有關(guān),，并與患者存在其他不孕原因及缺乏持續(xù)性治療有關(guān)。在使用CC過程中,，出現(xiàn)卵泡期LH作用過強(qiáng)和LH峰的提前出現(xiàn),，以及卵泡局部雄激素水平過高，影響了卵泡發(fā)育和卵細(xì)胞成熟及質(zhì)量,，從而降低受精能力和干擾著床,，并可引起黃體功能不全（LPD）和未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）等。

㈤并發(fā)癥及副作用

1．多胎妊娠率  CC治療后多胎妊娠率為5%～10%,，其中雙胎占95%,，3胎妊娠和4胎妊娠分別為3.5%和1.5%。盡管發(fā)生高序多胎妊娠的概率較低,，但是在臨床應(yīng)用中也應(yīng)加以警惕,。

2．流產(chǎn)率  約為10%～15%。

3．副反應(yīng)  約10%出現(xiàn)頭痛,、頭暈,、燥熱及潮紅；卵巢增大14%,，腹部不適7.4%,，其他有惡心、乳房不適,，脫發(fā)及視物模糊等,。不適反應(yīng)一般于停藥后數(shù)天及數(shù)周可消失，并不產(chǎn)生永久性損害,。上述副作用與劑量大小有關(guān),，故宜從低劑量開始,。

4．卵巢過度刺激綜合征（OHSS）  單獨(dú)應(yīng)用很少發(fā)生,。

5．對(duì)宮頸粘液及子宮內(nèi)膜的影響  由于CC的抗雌激素作用,，可以影響宮頸粘液性能，有15%～25%患者排卵前宮頸粘液的羊齒狀結(jié)晶消失,，粘液量少而粘稠,，干擾精子穿行宮頸，還可影響輸卵管蠕動(dòng)及子宮內(nèi)膜發(fā)育,，不利于胚胎著床,。

6．其他  先天性畸形發(fā)病率及圍產(chǎn)兒存活率與自然妊娠者相近。

㈥聯(lián)合用藥

1．CC＋E  對(duì)E水平低下,，宮頸粘液性能不良者,，可在應(yīng)用CC的同時(shí)，加用補(bǔ)佳樂1～2mg/d,，連用7～9天,。對(duì)卵泡發(fā)育與子宮內(nèi)膜厚度不一致，如卵泡直徑大于14mm時(shí)子宮內(nèi)膜厚度＜6mm,，可加用補(bǔ)佳樂6～10mg/d,，以刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)（卵泡成熟時(shí)正常子宮內(nèi)膜厚度9～14mm妊娠率高）。在COH周期,，黃體后期不僅孕酮水平下降,，E2水平也下降，排卵后繼續(xù)口服補(bǔ)佳樂4～6mg/d,，有助于提高妊娠率,。

2．CC＋DXM  多毛癥及高雄激素血癥患者對(duì)單純CC治療一般無效，可于月經(jīng)第1天開始直到排卵后第6天,，每日睡前服DXM0.5㎎,，或月經(jīng)第5～14日間，每日用DXM0.5㎎,，以抑制促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的夜間脈沖式分泌,，降低腎上腺的雄激素水平，使卵泡微環(huán)境的雄激素水平下降,，促進(jìn)卵泡對(duì)Gn的反應(yīng)性,。一旦妊娠立即停藥。

3．CC＋HCG  適用于單用CC后卵泡發(fā)育良好,，但不能自發(fā)排卵者,。一般于停用CC后第4日起，陰超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育并觀察宮頸粘液,，待卵泡直徑＞18～20mm,，肌內(nèi)注射HCG5000～10 000IU，注射后約36小時(shí)左右排卵,。排卵后第3日開始每2～3日肌注HCG2000IU,，共3～5次,，可以預(yù)防黃體功能不全，減少妊娠早期流產(chǎn),。但由于HCG的半衰期長(zhǎng)影響妊娠試驗(yàn)結(jié)果,，故須于末次注射8～12天以后才能做尿妊娠試驗(yàn)。

4．CC＋溴隱亭  主要用于高PRL血癥或垂體微腺瘤引起的無排卵,。這類病人血PRL均高于正常,，通常在溴隱亭治療后可以有排卵。若無排卵,，同時(shí)加用CC誘發(fā)排卵,。

使用方法：服溴隱亭同時(shí)在月經(jīng)第2～5天開始加用CC50mg/d，必要時(shí)可增加CC用量,，若無效時(shí)才改用HMG.,。卵泡成熟時(shí)注射HCG。雖然無證據(jù)表明溴隱亭對(duì)胎兒有害,，但確診妊娠后仍應(yīng)立即停藥,。

5．CC＋HMG/FSH HCG  單用HMG用量大、費(fèi)用高,，易發(fā)生OHSS及多胎妊娠,，聯(lián)合應(yīng)用CC，可明顯降低HMG/FSH用量及并發(fā)癥的發(fā)生,。一般于月經(jīng)第2～5天開始每日口服CC100mg,，共5天，停藥第2天開始每日肌注HMG/FSH75IU～150IU,，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)治療效果以調(diào)整HMG/FSH劑量,。當(dāng)宮頸粘液評(píng)分＞8分，單個(gè)卵泡直徑≥18mm,，停用HMG,，肌注HCG5000～10 000IU。排卵多發(fā)生于注射HCG后36～48h,，囑患者注射HCG后第2,、3日同房。此方案可減少50%的HMG/FSH用量,，而妊娠率無明顯差異,，但不能完全避免OHSS及多胎妊娠。若多個(gè)卵泡成熟,，皮下注射達(dá)菲林0.2mg誘發(fā)排卵,。

6．CC＋二甲雙胍  胰島素抵抗和高胰島素血癥是PCOS的常見特征，是導(dǎo)致高雄和慢性無排卵的主要原因,。PCOS無排卵不孕合并高胰島素血癥更易發(fā)生CC抵抗,。使用胰島素增敏劑可以降低PCOS患者高胰島素血癥對(duì)于排卵的影響,，增加了對(duì)CC的敏感型。胰島素增敏劑主要是雙胍類降糖藥二甲雙胍和噻唑烷二酮類降糖藥羅格列酮和匹格列酮,，前者是FDA批準(zhǔn)的B類藥，孕期應(yīng)用也是安全的,，而后兩者屬C類藥,，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸性。

二甲雙胍有助于減輕體重并降低空腹血清胰島素水平,，它通過增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性,，并抑制肝糖原合成，增加肌肉對(duì)葡萄糖的攝取和利用的雙重作用,，降低血清胰島素水平,，改善胰島素抵抗，進(jìn)而治療PCOS患者的高雄激素血癥,。CC＋二甲雙胍與單用CC相比,，排卵率增高4.41倍，妊娠率增高4.4倍,；聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍或匹格列酮有助于PCOS患者恢復(fù)正常月經(jīng)周期并改善其體內(nèi)激素和代謝水平,，二甲雙胍還會(huì)減少早期流產(chǎn)率及孕期糖尿病的發(fā)生。孕期使用二甲雙胍是安全的,，而羅格列酮,、匹格列酮在確定妊娠后就應(yīng)停用。

常用劑量：二甲雙胍500mg/日,，逐漸增加至1500mg/日,，連續(xù)治療3～6個(gè)月。

7．CC＋阿司匹林  CC誘導(dǎo)排卵后不僅可直接影響子宮內(nèi)膜（EM）的發(fā)育,，而且還可通過減少子宮的血液供應(yīng),，繼而影響EM發(fā)育，導(dǎo)致囊胚種植時(shí)不良的EM容受狀態(tài)而使妊娠率低下,。

CC促排卵同時(shí)用小劑量阿斯匹林,，可明顯增加增生期子宮血液供應(yīng)，能改善EM發(fā)育,，EM明顯增厚,。其腺體面積、腺腔周長(zhǎng),、間質(zhì)面積和腺/間比值均增大,，分泌晚期ER（雌激素受體）和PR（孕激素受體）合成也有所增加?？筛纳艭C促排卵治療時(shí)引起的EM發(fā)育不良,，但不能改善促排卵治療時(shí)CC內(nèi)源激素紊亂狀態(tài),。但近年來的Meta分析對(duì)其有效性產(chǎn)生質(zhì)疑。一項(xiàng)對(duì)114例應(yīng)用阿司匹林治療子宮內(nèi)膜薄的IUI婦女的研究（對(duì)照組122例）,，發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林并不增加這些患者的子宮內(nèi)膜厚度及子宮,、卵巢的血流阻力，但阿司匹林治療后妊娠率提高,。

用法：月經(jīng)第1～20天口服阿斯匹林50～75md,，月經(jīng)2～5天開始口服CC。