來(lái)曲唑（letrozle，LE）為人工合成三苯三唑類衍生物,，是一種口服的,、具有高度特異性的非甾體類第三代芳香化酶抑制劑,。主要用于雌激素依賴性腫瘤,，尤其是乳腺癌的治療。隨著對(duì)其特殊作用機(jī)制的認(rèn)識(shí),，越來(lái)越多的臨床研究表明,，LE 在促排卵中發(fā)揮重要作用。目前臨床上最常用促排卵藥物有氯米芬（CC）和促性腺激素（Gn）,，包括人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）和卵泡刺激素（FSH）,。但CC 由于抗雌激素作用，使宮頸黏液質(zhì)量差,、子宮內(nèi)膜薄,、卵泡未破裂黃素化等，致高排卵率低妊娠率,；Gn 則有高多胎率,、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）及費(fèi)用高等缺點(diǎn)。而LE 用于促排卵,，不良反應(yīng)小,、促排卵效果好,，已引起廣泛關(guān)注。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島)婦產(chǎn)科孫寶治

LE 的藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)

LE 為第三代非甾體類芳香化酶抑制劑,，通過與亞鐵血紅蛋白中的鐵原子結(jié)合,，與內(nèi)源性底物競(jìng)爭(zhēng)芳香化酶活性位點(diǎn)， 從而可逆地抑制該酶的活性,，選擇性抑制雌激素生物合成,，有效阻斷雄烯二酮及睪酮向雌激素轉(zhuǎn)化， 且專一性降低雌激素水平,，而不影響其他甾體激素的生物合成,。對(duì)血漿和卵泡內(nèi)雄激素濃度研究表明，抑制雌激素合成后,，血漿和卵泡內(nèi)雄激素水平都有升高,，卵泡內(nèi)雄激素水平升高更顯著，而體內(nèi)孕激素水平不受影響,。E 的口服生物利用度高達(dá)99．9％,； 口服后迅速由胃腸道完全吸收，1 h 達(dá)最高血藥濃度,，并廣泛到達(dá)全身各組織,； 該藥與血清蛋白結(jié)合率低，僅60％,；血漿半衰期短為45 h,；幾乎所有代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄。

LE 促排卵機(jī)制

LE 促排卵作用的機(jī)制主要有兩個(gè)方面：①在中樞,，LE 通過抑制芳香化酶的活性,， 阻礙雄激素向雌作者單位激素的轉(zhuǎn)化，降低機(jī)體內(nèi)雌激素水平,，從而解除了雌激素對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔茫?使內(nèi)源性促性腺激素分泌增加,， 促進(jìn)卵泡的發(fā)育和排卵。②在外周,，卵泡內(nèi)雄激素濃度的增加可以使卵巢呈暫時(shí)性可逆地多囊卵巢（PCO）狀態(tài),，增加了卵泡對(duì)FSH ／ HMG 的敏感性。同時(shí)卵巢內(nèi)的雄激素可促進(jìn)早期卵泡發(fā)育,， 在對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn),， 雄激素可以促進(jìn)膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞增生并抑制其凋亡， 從而使竇前卵泡和竇狀卵泡數(shù)目增加,，該作用主要通過雄激素受體的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn),。因?yàn)樵谠缏雅萜陬w粒細(xì)胞中的雄激素受體比成熟卵泡高數(shù)倍， 其基因表達(dá)水平也更高。雄激素水平上升,，卵泡內(nèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）增加,，協(xié)同其他內(nèi)分泌和旁分泌因子增加FSH 促進(jìn)卵泡募集發(fā)育的作用。

LE 促排卵的用藥方案和使用劑量

LE 用于促排卵的最佳劑量尚不確定,。單一應(yīng)用時(shí),，可連續(xù)用藥，也可單劑量用藥,；也可與Gn 聯(lián)合用藥,。單一連續(xù)用藥，一般于月經(jīng)周期第3 天開始,，連用至月經(jīng)周期第7 天,，與CC 的5 d 方案相似，使用劑量為2．5～7．5 mg ／ d,。單劑量用藥,，一般在月經(jīng)周期第3 天單次口服20 mg，其優(yōu)點(diǎn)是可使芳香化酶抑制劑的濃度在早卵泡期更高,，作用更強(qiáng),，由于LE 半衰期短，在排卵期已基本代謝完全,，所以更安全,，同時(shí)也更簡(jiǎn)單方便。LE 也可與Gn 聯(lián)合使用,，常用方案有序貫方案和疊加方案,。續(xù)貫方案為月經(jīng)周期第3 ～7 天用LE，周期第7 天加用FSH／ hMG 至hCG 日,。與CC比較,，除無(wú)抗雌激素作用、使宮頸黏液質(zhì)量差,、子宮內(nèi)膜薄,、卵泡未破裂黃素化等,，致高排卵率低妊娠率外,，妊娠丟失的發(fā)生率也低。與Gn 聯(lián)合用藥是在月經(jīng)周期第3 天即加用FSH／ hMG 至hCG 日,。LE與Gn 合用可以減少Gn 用量,，增加卵泡數(shù)。

LE對(duì)子宮內(nèi)膜的影響

月經(jīng)中期子宮內(nèi)膜的厚度與妊娠率密切相關(guān),。排卵前子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm 時(shí)妊娠率明顯下降,，＜6 mm時(shí)，將不會(huì)有妊娠發(fā)生。CC 促排卵時(shí)子宮內(nèi)膜會(huì)明顯變薄,， 這可能與CC 長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體（ER）,，致ER 衰竭有關(guān)。有研究比較排卵正常的不孕婦女自然周期與LE（5 mg ／ d,，5 d）促排卵周期的排卵前子宮內(nèi)膜厚度及著床窗口期的內(nèi)膜活檢結(jié)果,。LE 促排卵周期子宮內(nèi)膜厚度和三線征與自然周期無(wú)差異，并于排卵后第7 天（胚胎著床期）取子宮內(nèi)膜組織,， 在電鏡下觀察胞飲泡的形成情況,。認(rèn)為胞飲泡的形成是子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物之一，LE 周期和自然周期的胞飲泡形成率均為100％,， 且胞飲泡的特征與內(nèi)膜的組織學(xué)時(shí)相一致,。認(rèn)為L(zhǎng)E 對(duì)子宮內(nèi)膜的厚度、形態(tài)及容受性均無(wú)不良影響,。但也有報(bào)道LE 與CC 促排卵子宮內(nèi)膜厚度無(wú)明顯差異,， 因此LE 對(duì)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)發(fā)育有無(wú)影響尚無(wú)定論。

LE對(duì)生殖激素的影響

正常妊娠發(fā)生有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié),，對(duì)生殖激素的連續(xù)檢測(cè)有助于了解卵泡發(fā)育,、成熟、卵子質(zhì)量,、排卵功能及黃體功能等,。促排卵藥物也主要通過對(duì)生殖激素的影響發(fā)揮作用。CC 通過與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體,，抑制雌激素對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，增加FSH 和LH 的釋放，促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育,， 同時(shí)由于其長(zhǎng)期占據(jù)雌激素受體,，雖然雌二醇（E2）水平很高，但卻出現(xiàn)了子宮內(nèi)膜薄,，宮頸黏液黏稠等抗雌激素的作用,， 影響妊娠率。有研究表明,，卵泡期（月經(jīng)周期第7天）LE 促排卵周期FSH 水平與自然周期無(wú)差異,，LH 和雄激素則顯著增加，E2明顯低于自然周期,，這是由于LE 阻礙雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化,，致外周血雄激素濃度增加而E2濃度降低，從而使內(nèi)源性促性腺激素分泌增加,；排卵前LE 周期的E2水平與自然周期相似,， 但平均每個(gè)成熟卵泡的E2濃度則明顯低,，僅為自然周期的一半；黃體期孕酮濃度為自然周期的2 倍,，可能與多個(gè)黃體形成有關(guān),，但也說(shuō)明LE 不影響孕酮的合成，使雌激素／ 孕酮改變,，這更有利于內(nèi)膜成熟,，提高容受性。有研究比較CC,，LE 及自然周期的激素水平,，F(xiàn)SH 和LH 均無(wú)差異，認(rèn)為可能與FSH 及LH 半衰期短（分別為3～4 h 和20 min）,，每天的血樣不能測(cè)到血循環(huán)中很短時(shí)間的增加有關(guān),；CC 組的E2水平明顯高于自然周期，處于超生理水平,，LE 組的E2水平低于自然周期,，但與CC 相比更接近于生理水平。

LE 在促排卵中的應(yīng)用

排卵障礙是引起不孕主要原因之一,，成功誘導(dǎo)排卵可使大部分排卵障礙的不孕患者妊娠,。CC 仍是目前應(yīng)用最廣的促排卵藥物，但其對(duì)子宮內(nèi)膜和宮頸黏液有潛在不良影響,，使其促排卵率高但妊娠率并不理想,。已有較多研究認(rèn)為，LE 促排卵可獲得與CC 相似的排卵效果,，是一種有效的促排卵藥物,。同時(shí)可以克服CC 對(duì)子宮內(nèi)膜和宮頸黏液的不良影響，可用于對(duì)CC 低反應(yīng)患者,。CC 低反應(yīng)包括CC 抵抗（CC 連用3 個(gè)周期無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育且至少1 次劑量達(dá)150 mg）和雖有排卵但內(nèi)膜薄不利于孕卵著床,。有人將應(yīng)用CC 促排卵失敗或注射hCG 日／ LH 峰日子宮內(nèi)膜厚度﹤5 mm 定義為CC 低反應(yīng)。多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見的排卵障礙,，約占排卵障礙患者的50％～70％,。其中約20％～25％的PCOS 患者對(duì)CC 抵抗。有研究將45 例經(jīng)CC 促排卵但對(duì)CC 抵抗（150mg／d,，6 個(gè)周期無(wú)排卵）的PCOS 患者,，在停CC 兩月后，于月經(jīng)或撤退出血第3～7 天用LE 2．5 mg ／ d,， 當(dāng)至少1 個(gè)卵泡直徑達(dá)20 mm 時(shí)注射hCG,， 并指導(dǎo)性生活,。排卵率為54．6％,，臨床妊娠率為25％,，均為單胎，無(wú)流產(chǎn)發(fā)生,。并比較LE 促排卵有效與無(wú)效患者臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù),，包括體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰臀圍,、多毛,、LH、FSH和FSH ／ LH均無(wú)明顯差異,， 認(rèn)為L(zhǎng)E 可以用于所有CC 抵抗的PCOS 患者,。

LE 的安全性

LE 不良反應(yīng)多為輕度或中的惡心、頭痛,、骨痛,、潮熱和體質(zhì)量增加等，其他少見還有便秘,、腹瀉,、瘙癢、胸痛,、腹痛等,。由于LE 代謝快，半衰期短,，僅45 h,，一般經(jīng)5個(gè)半衰期后，可在人體內(nèi)完全清除,，即在著床期,、胚胎發(fā)育早期及胎兒器官形成敏感期已無(wú)殘留作用，一般認(rèn)為L(zhǎng)E 促排卵是安全的,。但在2005 年ASRM會(huì)議文摘中有提出LE 對(duì)胎兒安全性問題,， 將150例LE 治療后出生新生兒與36 000 例低風(fēng)險(xiǎn)妊娠婦女所生新生兒對(duì)照。150 例嬰兒中2 例心臟異常,，3 例不同程度骨骼異常,，高于對(duì)照組，但對(duì)照組平均年齡（30．5±1．2）歲,，明顯低于LE 組（35．5±4．7）歲,。Tulandi 等回顧性分析911 例接受CC 或LE 治療后出生的新生兒先天畸形情況。結(jié)果顯示,，LE 組先天畸形發(fā)生率為2．4％,，CC 組為4．8％； 較大畸形發(fā)生率LE 組1．2％,，CC 組3．0％,， 兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，且與普通人群的異常發(fā)生率2％～3％相似； 心臟異常發(fā)生率LE 組0．2％,，CC 組1．8％,，LE 組心臟異常發(fā)生率稍低于普通人群，CC 組則稍高,。該研究未發(fā)現(xiàn)LE 促排卵對(duì)胎兒的致畸作用,。

LE是近年出現(xiàn)的治療絕經(jīng)期乳腺癌的內(nèi)分泌新藥，其在促排卵中的應(yīng)用愈來(lái)愈受到關(guān)注,。LE 不但可有效促排卵,，而且明顯優(yōu)于CC 對(duì)子宮內(nèi)膜、宮頸黏液和性激素水平的不利影響,，又保持較高妊娠率,，與FSH 合用可改善卵巢低反應(yīng)者的助孕結(jié)局，減少FSH 用量,，降低治療費(fèi)用,，無(wú)論是單獨(dú)還是聯(lián)合用藥都可成為優(yōu)先選擇，LE 可能替代CC 成為一線促排卵藥物,。但其對(duì)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)發(fā)育和性激素水平的影響,，最佳治療方案、用藥劑量及對(duì)妊娠后期的影響等仍需要進(jìn)一步探索,。