本項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究（2012-1-1日至2014-4-30日）共包括58例EGFR基因突變（組織檢測(cè)）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，一線使用EGFR TKI治療,。收集患者TKI治療前的cfDNA,，使用二代測(cè)序技術(shù)及49腫瘤相關(guān)基因檢測(cè)試劑盒分析患者基因突變狀態(tài),，平均測(cè)序深度為15370×。通過(guò)邏輯回歸分析模型確定多基因共存突變與療效之間的相關(guān)性,。KM生存曲線與Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析,，以及風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間均確定了生存差異的存在，兩側(cè)P值＜0.05,，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。

58例患者的中位年齡是58.5歲（40-81歲），男性28例（48%）,，吸煙者11例（19%）,，腺癌56例（97%）。中位PFS和OS分別是11.53個(gè)月（95% CI, 7.9-15.17）和41.23個(gè)月（95% CI,，不可計(jì)算）,。ORR和疾病控制率分別為58.6%和89.7%。

所有患者血液檢測(cè)均有EGFR突變,，13例（22%）患者含有EGFR多位點(diǎn)突變,，其中8例（14%）伴有T790M突變。32例（55%）患者含有多基因共存突變,。圖A顯示,，共存突變?cè)贓GFR 21號(hào)外顯子突變的患者中的頻率顯著高于EGFR 19號(hào)外顯子缺失突變患者（69% vs. 41%; P=0.04），在吸煙患者中的發(fā)生率也顯著高于不吸煙的患者（91% vs. 47%; P=0.02）,。

圖A. 58例NSCLC患者,，組織標(biāo)本檢測(cè)到EGFR突變，使用二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)血液標(biāo)本中49種癌癥相關(guān)基因的突變狀態(tài),。

多基因共存突變與ORR降低（44%vs 77%; P=0.01）,、PFS縮短（圖B顯示，中位PFS 6.2個(gè)月VS. 18.77個(gè)月; HR,3.51; P＜0.001）以及OS縮短（圖C顯示,，中位OS 22.7個(gè)月VS.未達(dá)到; HR,4.65; P＜0.001）具有顯著相關(guān)性,。經(jīng)多因素分析校正EGFR突變亞型及患者的臨床病理學(xué)特征后，共存突變?nèi)匀皇穷A(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（詳見(jiàn)表格）,。

圖B. ctDNA檢測(cè)存在多基因共存突變患者的PFS曲線與無(wú)共存突變患者的PFS曲線對(duì)比

圖C. ctDNA檢測(cè)存在多基因共存突變患者的OS曲線與無(wú)共存突變患者的OS曲線對(duì)比

表. EGFR突變的晚期NSCLC患者使用EGFR TKI治療的結(jié)果

我們的結(jié)果與近期其他研究一致,，均對(duì)NSCLC是EGFR單基因驅(qū)動(dòng)疾病這一觀點(diǎn)發(fā)出挑戰(zhàn)。本研究揭示了在EGFR基因突變的NSCLC患者中多基因共存突變的廣泛存在現(xiàn)象,。此外,，多基因共存突變對(duì)一線接受EGFR TKI治療患者的療效和生存產(chǎn)生了負(fù)面影響，這可能是由于生存信號(hào)通路的旁路激活或者是腫瘤抑制性造成的,。

本研究發(fā)現(xiàn)EGFR 19號(hào)外顯子缺失突變的患者比21號(hào)外顯子突變的患者具有更長(zhǎng)的生存時(shí)間,，其潛在機(jī)制仍然未知。有趣的是,，本研究發(fā)現(xiàn)21號(hào)外顯子突變患者多基因共存突變比例更高,。多因素分析中,，EGFR突變亞型與生存期無(wú)顯著相關(guān)性，這表明21號(hào)外顯子突變患者療效較差可歸因于21號(hào)外顯子多基因共存突變的發(fā)生率較高,。原發(fā)EGFR T790M突變患者使用一代EGFR TKI治療效果較差,，這表明未經(jīng)治療的EGFR突變NSCLC患者首選奧希替尼治療優(yōu)于一二代TKI治療療效。

該研究的主要局限性在于樣本量較小,、單中心研究以及缺少一系列的活檢標(biāo)本檢測(cè),。此外，本研究使用的熱點(diǎn)二代測(cè)序技術(shù)（不包括其他基因突變,、拷貝數(shù)變異和染色體異常突變）可能低估了多基因共存突變也阻止了信號(hào)通路和克隆類型的深入分析,。

除了以上局限性之外，本研究結(jié)果表明EGFR突變的NSCLC患者對(duì)EGFR TKI耐藥可能與多基因共存突變具有相關(guān)性,。本研究強(qiáng)調(diào)多重基因測(cè)序?qū)τ贜SCLC精準(zhǔn)治療的重要性,。下一步需要通過(guò)設(shè)計(jì)聯(lián)合或序貫治療臨床試驗(yàn)，來(lái)應(yīng)對(duì)共存突變導(dǎo)致的耐藥,。

參考文獻(xiàn)：

Shaodong Hong, et al. Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. Published online March 29, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.0049.