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數(shù)千年來(lái),，癌癥與人類如影隨形；今天,，全球每年約800萬(wàn)人死于癌癥,；未來(lái)，希望我們能守護(hù)更多的患者,，幫助他們與癌癥進(jìn)行抗?fàn)帲?/span> 來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道 在肺癌治療領(lǐng)域,，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）驅(qū)動(dòng)基因的相關(guān)研究持續(xù)了十余年之久，但熱度依舊不減。 從IPASS研究開(kāi)啟肺癌靶向EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）精準(zhǔn)診療時(shí)代,，到二代EGFR-TKI既能靶向EGFR敏感突變,，又能靶向罕見(jiàn)突變，到三代EGFR-TKI（AURA系列研究）同時(shí)靶向EGFR敏感突變和EGFR T790M獲得性耐藥突變,，再到今年ESMO大會(huì)上三代EGFR-TKI（FLAURA研究）刷新一線EGFT-TKI單藥無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）紀(jì)錄,，我們一直在“療效與安全性——魚與熊掌兼得”的追求中努力前行。 作為首個(gè)獲批上市用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后發(fā)生疾病進(jìn)展,，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的靶向藥物,，從研究數(shù)據(jù)來(lái)看，奧希替尼不僅克服了一代EGFR-TKI獲得性耐藥的難題,，還能更好的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移灶,，同時(shí)對(duì)野生型EGFR的影響小，兼顧了療效與安全性,，絕對(duì)是腫瘤界當(dāng)之無(wú)愧的實(shí)力派“網(wǎng)紅”,，為患者帶來(lái)新的希望和選擇。 那么,，在臨床實(shí)踐中應(yīng)用奧希替尼治療的情況如何,？它將怎樣改變EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC治療格局呢？ 11月16日下午,，ESMO Asia會(huì)前會(huì)特別邀請(qǐng)亞太地區(qū)中青年醫(yī)生,，分享自己經(jīng)手過(guò)的病例，回顧治療思路和過(guò)程,，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)和用藥體會(huì),，并與現(xiàn)場(chǎng)嘉賓互動(dòng)討論。中國(guó)醫(yī)生獲得6個(gè)口頭報(bào)告中的4個(gè)席位,，并就以上問(wèn)題發(fā)表了精彩觀點(diǎn),。 肺癌腦轉(zhuǎn)移，如何優(yōu)化布局治療策略,？ 病例1 73歲女性患者,，無(wú)明顯誘因干咳2個(gè)月,，初始診斷EGFR陽(yáng)性（19外顯子缺失）IVb期腺癌（pT1N3M1）,。 2013年11月：一線吉非替尼治療,，部分緩解（PR）。 2016年8月：PFS 33個(gè)月后顱內(nèi)進(jìn)展,，EGFR T790M突變陽(yáng)性,。 2016年11月：二線艾維替尼治療，疾病穩(wěn)定（SD）6個(gè)月后顱內(nèi)進(jìn)展,。 2017年5月：加用腦部立體定向放療,，效果仍不理想。 2017年9月：三線奧希替尼治療（80mg口服），1個(gè)月后顱內(nèi)達(dá)部分緩解（PR）,。 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院邢鐠元醫(yī)生認(rèn)為,，奧希替尼可能成為EGFR T790M突變陽(yáng)性晚期NSCLC以及一代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。 針對(duì)此病例中應(yīng)用的兩個(gè)三代EGFR-TKI藥物,，艾維替尼對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者的證據(jù)目前還不是很充分,，而奧希替尼則在AURA 3、BLOOM和FLAURA等多項(xiàng)臨床研究中被證實(shí)對(duì)CNS轉(zhuǎn)移有良好的療效,，是現(xiàn)有EGFR-TKI藥物中血腦屏障通過(guò)率最高的藥物,。 AURA3是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者應(yīng)用奧希替尼與標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥二線治療的療效和安全性,。 數(shù)據(jù)顯示,，與含鉑雙藥方案相比，接受奧希替尼治療的患者PFS顯著延長(zhǎng)（10.1個(gè)月 vs 4.4個(gè)月）,；客觀緩解率（ORR）提高近2倍余（71% vs 31%）,。此外,，在基線伴有腦轉(zhuǎn)移的亞組分析中,，奧希替尼與化療組的PFS分別為8.5個(gè)月和4.2個(gè)月。 可見(jiàn)奧希替尼是一代EGFR-TKI治療后發(fā)生疾病進(jìn)展T790M突變陽(yáng)性NSCLC患者的更優(yōu)選擇,，也為腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)了臨床獲益和降低死亡率的希望,。 隨后，關(guān)于奧希替尼是否為初始治療合并腦轉(zhuǎn)移患者的理想藥物,、能不能把它推到前線治療等問(wèn)題成為大家關(guān)注的熱點(diǎn),，而FLAURA研究很快驗(yàn)證了這一想法。 其結(jié)果表明,，奧希替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期NSCLC的中位PFS達(dá)到了18.9個(gè)月（標(biāo)準(zhǔn)治療組10.2個(gè)月）,，而基線合并腦轉(zhuǎn)移的中位PFS為15.2個(gè)（標(biāo)準(zhǔn)治療組9.6個(gè)月）。 因此,，奧希替尼對(duì)初始治療存在腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變陽(yáng)性患者可能是更理想的藥物選擇,。 PFS卓越出眾，為肺癌全程管理添磚加瓦,！ 病例2 56歲女性,，2009年3月胸部CT發(fā)現(xiàn)肺部腫塊，行左肺上葉切除術(shù) 全身淋巴結(jié)清掃,，術(shù)后診斷為左肺腺癌（pT1bN2M0,，IIIA期），輔助化療后療效評(píng)估為完全緩解（CR）,，無(wú)病生存期（DFS）17個(gè)月,，2010年9月出現(xiàn)復(fù)發(fā)，EGFR L858R突變陽(yáng)性，診斷為EGFR突變陽(yáng)性的IV期（rT4N0M1a）左肺腺癌伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移,。 2010年9月：一線吉非替尼治療后PR,。 2013年10月：PFS 37個(gè)月后雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)體積增大，疾病進(jìn)展（PD）,。 2013年11月：二線吉非替尼聯(lián)合化療后SD,。 2015年8月：PFS 21個(gè)月后出現(xiàn)外周及顱內(nèi)進(jìn)展，EGFR T790M突變陽(yáng)性,。 2015年10月：三線奧希替尼治療至今,，療效評(píng)估為PR，PFS＞24個(gè)月,。 2015年7月 vs. 2017年2月（胸部CT,、顱腦MRI） 吉林省腫瘤醫(yī)院張良醫(yī)生指出，奧希替尼在EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC及腦轉(zhuǎn)移患者中的治療效果非常值得期待,，未來(lái)我們還要不斷深入探索個(gè)體化精準(zhǔn)治療及全程管理的最佳方案,。 對(duì)于一代EGFR-TKI藥物獲益明顯、進(jìn)展緩慢且沒(méi)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者,，可考慮繼續(xù)使用一代EGFR-TKI,、局部手術(shù)治療或者放療等手段（多發(fā)腦轉(zhuǎn)移全腦放療為主，局部孤立轉(zhuǎn)移可選擇立體定向放療和手術(shù)治療）,；對(duì)于存在EGFR T790M突變,、有明顯癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)采用三代EGFR-TKI藥物治療。 此外,，在NSCLC術(shù)后治療方面,，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是輔助化療，但今年吳一龍教授在ASCO公布的ADJUVANT研究頭對(duì)頭比較吉非替尼與輔助化療對(duì)患者3年DFS的影響,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，對(duì)于Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）伴EGFR敏感突變NSCLC患者，吉非替尼的療效及安全性顯著優(yōu)于化療,，并且大大改善了患者的生活質(zhì)量,。 棘手的耐藥后腦膜轉(zhuǎn)移，藥物劑量怎么選? 病例3 51歲女性,，Ⅳ期右肺腺癌伴骨轉(zhuǎn)移,，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，EGFR 19外顯子缺失突變,。 2015年9月：一線化療聯(lián)合吉非替尼治療,，最佳反應(yīng)PR。 2015年11月：吉非替尼維持治療,。 2016年10月：疾病進(jìn)展并出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移,，患者頭痛,、視力模糊等癥狀明顯，外周血檢測(cè)持續(xù)T790M陰性,，腦脊液T790M陽(yáng)性,。 2016年11月：二線使用奧希替尼80mg口服聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療一個(gè)半月后，患者視力模糊癥狀消失,，但頭痛加重,，顱內(nèi)壓增加。 2017年3月：奧希替尼劑量加至160mg聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療2個(gè)月后,，患者顱內(nèi)壓降低,，腦脊液檢查未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，療效評(píng)估PR,。 2017年5月：奧希替尼160mg治療至今,。 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳穎醫(yī)生表示，奧希替尼是治療腦膜轉(zhuǎn)移的有效藥物,，在最新的臨床試驗(yàn)中往往都是采取大劑量方案,，讓藥物更多的通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，從而殺傷腦脊液中的腫瘤細(xì)胞,。 臨床應(yīng)用奧希替尼時(shí),，如果沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移，往往采用標(biāo)準(zhǔn)劑量80mg口服,；但如果以治療腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移為目的,，則可根據(jù)患者身體的基本情況考慮加量,。此次報(bào)告的病例,，出于安全性的角度考慮，并沒(méi)有一開(kāi)始就采用大劑量,，但事實(shí)證明,，調(diào)整劑量后患者對(duì)160mg可以耐受。 另外,，該患者還出現(xiàn)了外周血檢測(cè)持續(xù)T790M突變陰性,，腦脊液T790M突變陽(yáng)性的特殊情況，事實(shí)上,，腦脊液EGFR-T790M突變陽(yáng)性多出現(xiàn)在應(yīng)用EGFR-TKI長(zhǎng)期獲益的人群中,，而這部分患者的外周血病灶往往控制比較良好，從而導(dǎo)致了這一不同的發(fā)生,。當(dāng)然,，目前腦脊液中對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性的檢測(cè)率仍較血液學(xué)高也是原因之一。 遭遇罕見(jiàn)突變,，EGFR-TKI有何用武之地,？ 病例4 45歲男性,，IV期分化不良左肺鱗狀細(xì)胞癌（cT2N3M1a）伴兩肺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，EGFR 18外顯子G719X,、21外顯子G861Q突變,。 2014年12月：一線厄洛替尼治療無(wú)效，PD,。 2015年1月：二線化療后PFS8個(gè)月,，PD。 2015年8月：三線阿法替尼治療PR,，PFS 9個(gè)月后PD,，EGFR T790M突變陽(yáng)性。 2016年5月：四線奧希替尼治療1個(gè)月獲得PR,。 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院張亞雄醫(yī)生介紹,，NSCLC中EGFR基因突變最常見(jiàn)，除19號(hào)外顯子缺失突變和21號(hào)外顯子點(diǎn)突變外,，其他EGFR基因少見(jiàn)突變類型如19號(hào)外顯子插入突變,，20號(hào)外顯子插入突變和S768I，18號(hào)外顯子G719X點(diǎn)突變,，21號(hào)外顯子L861Q突變等總共占到EGFR基因突變的10%,。 目前認(rèn)為少見(jiàn)突變對(duì)EGFR-TKI的療效尚不理想，是NSCLC臨床診療中的一大難題和挑戰(zhàn),。而此次報(bào)告的病例顯示奧希替尼在少見(jiàn)突變中可能具有一定療效,，我們期待更多研究對(duì)此進(jìn)行更深入的探索。
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來(lái)自： 86tui > 《肺癌進(jìn)展》
