• 美國MD Anderson癌癥中心訪問學(xué)者

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組委員

• 重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸專委員會(huì)副主任委員

• 重慶市學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人

• 主持7項(xiàng)國家自然科學(xué)基金在內(nèi)的多項(xiàng)科研課題

• 以第一作者或通訊作者在《Clinic Cancer Research》等雜志發(fā)表SCI論文40余篇

• 獲國家發(fā)明專利5項(xiàng)

• 重慶市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)

《中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌臨床診療指南2021版》,、《肺癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)診療中國專家共識(shí)》等多個(gè)指南,、專家共識(shí)參編專家，中國肺癌領(lǐng)域高學(xué)術(shù)影響力學(xué)者,，獲評(píng)全國優(yōu)秀呼吸醫(yī)師,、重慶市優(yōu)秀呼吸醫(yī)師、重慶市民心醫(yī)師和金口碑醫(yī)師等,。擅長肺癌,、氣胸、慢性阻塞性肺疾病的診治,。熟悉肺部疾病的外科和內(nèi)科治療,，擅于運(yùn)用多學(xué)科診治的思維為患者合理制定個(gè)體化診療方案。尤其對(duì)肺小結(jié)節(jié)良惡性判斷及處置,；肺癌的圍手術(shù)期治療,、靶向治療、免疫治療,，耐藥處置和全程管理有深厚的造詣,，在肺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域和患者群中享有聲譽(yù)。

門診時(shí)間：周二上午,、周三上午

研究表明,，約2/3的肺癌患者攜帶驅(qū)動(dòng)基因突變，而這些患者接受靶向治療能明顯延長生存期,。因此,，明確基因突變類型，選擇精準(zhǔn)治療方案,，對(duì)于肺癌患者的生存獲益非常重要,。

其中，EGFR,、ALK,、ROS1等大家熟悉的肺癌靶點(diǎn)，已經(jīng)上市了一代,、二代乃至三代的TKI,，并在治療方案的選擇上展開了多種深入研究。而HER2和EGFR 20外顯子插入突變的情況,，在肺癌領(lǐng)域還處于比較初級(jí)的階段,，大家對(duì)這兩種靶點(diǎn)相對(duì)陌生。

一,、EGFR 20外顯子插入突變

EGFR 20ins不是EGFR經(jīng)典的點(diǎn)突變或缺失突變,，屬于罕見的突變類型,，發(fā)生在EGFR 20外顯子。在所有EGFR突變患者中,，19外顯子缺失占約48%,，21外顯子L858突變占約41%，20外顯子T790M突變占約3%,。

由于人種不同,，EGFR不同突變占比略有不同，比如美國的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示20插入突變占EGFR突變患者的12%,，而中國的數(shù)據(jù)顯示約4%,。而在總體肺癌人群中，20插入突變約占比為2%~3%,。

耐藥突變T790M也在20外顯子上,，且原發(fā)T790M的突變概率比20ins要低。

EGFR 20ins突變?cè)谂?、非吸煙者,、腺癌中更常見，這與EGFR經(jīng)典突變的臨床特征相似,。

20外顯子插入根據(jù)插入的氨基酸位點(diǎn)不同,，大約有120多種不同類型。其中761~775氨基酸是最常見的插入位點(diǎn),，約有90%的20外顯子插入落在c螺旋之后的767~775氨基酸,。

不同的插入類型臨床特征有差異，769~770是老年人易發(fā)生,，也是最常見的類型,。770~771多見于女性、不吸煙的患者,。

20外顯子插入改變了蛋白的空間構(gòu)象,，影響了EGFR-TKI的結(jié)合，藥物不易起作用,。

現(xiàn)在應(yīng)用廣泛的基因檢測方法是PCR,，但由于引物的不同，檢測20外顯子插入突變的類型有限,，大約只能檢出50%,。NGS則可以檢測幾乎100%的20外顯子插入突變的類型，將成為未來的檢測趨勢,。

化療,、EGFR-TKIs,、免疫等治療方式對(duì)于20ins突變的療效都不算理想,。20ins突變患者一線和二線使用現(xiàn)有EGFR-TKI的預(yù)后差于化療,，而20ins突變型一線免疫治療的生存獲益比野生型更低。

阿法替尼在罕見突變中療效普遍較好,，不過對(duì)20ins的總反應(yīng)率只有8.7%,，PFS不到三個(gè)月。

盡管20ins突變?cè)诜伟┤巳褐姓急壬?，藥物開發(fā)困難,，但已有多家公司在開發(fā)具有針對(duì)性的靶向藥。

加倍劑量奧希替尼（160mg）應(yīng)用在A767_V769dupASV-5,、V769_D770insASV-2,、D770_N771insG-2、H773_V774insPH-2的20插入突變患者中的療效：緩解率ORR為24%,，疾病控制率DCR為82%,，無進(jìn)展生存期PFS為9.6個(gè)月。但藥物加量導(dǎo)致的毒副作用明顯增加,，尤其是三級(jí)以上不良反應(yīng),。當(dāng)20外顯子插入沒有其他治療方式時(shí)，加倍使用奧希替尼具有一定的療效,。

一項(xiàng)正常劑量奧希替尼在EGFR ex20ins NSCLC中的研究,，則顯示療效不佳，ORR基本為0%,，DCR為58.3%,，PFS不到三個(gè)月。

波奇替尼是一種泛HER抑制劑,，一項(xiàng)來自日本的研究表明波奇替尼對(duì)20插入的療效：ORR為19.3%,，DCR為84%。

另一項(xiàng)在意大利的記名供藥計(jì)劃統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),，波奇替尼的ORR為30%,，中位PFS為5.6個(gè)月，但不良反應(yīng)發(fā)生率很高,，且類型與阿法替尼相似,。

Tarloxotinib是一種在缺氧環(huán)境（如腫瘤組織中）才會(huì)選擇性激活的藥物前體，為了降低在正常組織中的毒副作用,。不過Tarloxotinib雖然不良反應(yīng)率低,，但在20外顯子插入中療效不佳，在HER2突變中表現(xiàn)更好,。

ORR為31%, DCR為64%,，療效比較好，三級(jí)以上不良反應(yīng)率在18%，總體看是一款比較有希望的新藥,。

總體ORR為37.5% （n=56）,，≥3級(jí)AE發(fā)生率39.2%，療效有待進(jìn)一步觀察,。

原本是針對(duì)T790M或c-Met旁路激活導(dǎo)致EGFR TKIs耐藥開發(fā)的藥物,，但隨后發(fā)現(xiàn)其對(duì)于Exon20ins突變的患者取得了一定療效：ORR為36%，DCR為74%,，中位PFS為8.3個(gè)月,。對(duì)于大部分病人，至少能取得腫瘤退縮,。

Amivantamab已獲得FDA批準(zhǔn)用于含鉑化療后進(jìn)展的EGFR 20ins非小細(xì)胞肺癌患者,。

Amivantamab最常見的不良反應(yīng)為皮疹（86%)，3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為35%,。

與化療,、免疫、TKI,、化療+免疫,、化療+TKI、化療+抗血管生成藥等真實(shí)世界治療方案對(duì)比,，Amivantamab的PFS和OS都更勝一籌,，能降低約50%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

TAK-788是高選擇性,、不可逆的EGFR/HER2 exon 20ins的抑制劑,，是在奧希替尼的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，提高了藥物對(duì)20ins突變的活性,。

TAK-788 的療效：160mg的抗腫瘤活性 ORR 為43%,，mPFS 為7.3個(gè)月。IRC評(píng)估的PFS為7.3個(gè)月,，OS分別為24.0個(gè)月,。毒副反應(yīng)在20%左右，在可耐受的范圍內(nèi)?，F(xiàn)在TAK-788已經(jīng)獲得FDA加速審批,，明年有望引進(jìn)國內(nèi)。

經(jīng)治和初治,、不同突變位點(diǎn)的20ins突變,，TAK-788都能得到不同程度的緩解。

此外,，TAK-788對(duì)于HER2外顯子20ins突變株（體外）具有較強(qiáng)的抑制活性,。

EGFR ex20ins NSCLC 靶向藥物總體來說反應(yīng)率比較低,。其中CLN-081、JNJ-61186372,、TAK-788更值得關(guān)注,。

二、HER2突變

之所以將HER2和EGFR ex20ins一起講,，是因?yàn)槠渲委熕幬镉性S多重合之處。

HER2突變?cè)诜伟┲械陌l(fā)生率為2%,，以點(diǎn)突變,、插入突變?yōu)橹鳎c乳腺癌的過表達(dá),、基因擴(kuò)增突變不同,。這也是乳腺癌和肺癌中藥物有區(qū)別的原因。

HER2突變主要發(fā)生在20外顯子上,，且不同突變的亞型療效不同,。

波奇替尼治療EGFR和HER2第20號(hào)外顯子突變NSCLC，客觀緩解率（ORR）為55%,，中位PFS為5.5個(gè)月,。

吡咯替尼治療HER2外顯子20突變NSCLC，ORR為31.7%,，中位PFS為6.8個(gè)月,。

毒副反應(yīng)較輕，但ORR為22%,，疾病控制率為DCR為67%,，療效不算理想。

TDM-1是ADC（抗體偶聯(lián)藥物）,，一端是曲妥珠單抗,，一端是化療藥美坦新。ADC就是我們所說的“魔法子彈”,。

在HER2突變的患者中,，ORR為44%，mPFS為5個(gè)月,；在HER擴(kuò)增的患者中,，ORR為50%，mPFS為7個(gè)月,。

此外,，Mobocertinib、T-DM1聯(lián)合治療HER2外顯子20 突變?cè)隗w外試驗(yàn)療效顯著,，只是還沒有應(yīng)用于臨床試驗(yàn),。

也是ADC藥物，由曲妥珠單抗、新型酶可斷裂連接鏈,、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑三部分構(gòu)成,。

DS-8201是目前發(fā)現(xiàn)的藥物中療效較好的，PFS為8.2個(gè)月,，OS為17.8個(gè)月,。只是在HER2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的研究中三級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為64.3%，需要注意,。

總體來說,，HER突變的在研藥物很多，但今后最有希望的還是抗體偶聯(lián)藥物,，,，特別是ORR達(dá)到88%的DS-8201。

問題一：

針對(duì)EGFR常見突變耐藥的患者,，奧希替尼聯(lián)合化療有臨床的獲益報(bào)道,，而對(duì)于EGFR20INS的患者，前面您提到目前20INS的TKI毒性都比較大,，您認(rèn)為應(yīng)用靶向如TAK788之類的TKI聯(lián)合化療或者抗血管生成類藥物是否有前景呢,？

的確聯(lián)合應(yīng)用可以看到療效的提升，但同時(shí)毒副作用也在增加,。尤其TAK788的不良反應(yīng)率本來就比較高,。而且聯(lián)合治療改善的主要是PFS，而OS獲益不明顯,。建議還是不要僅為了PFS的提高,，采取過于復(fù)雜的治療方式，承受不良反應(yīng)加劇的風(fēng)險(xiǎn),。

問題二：

患者女,，70歲，肺腺癌多轉(zhuǎn)EGFR20插入,。EGFR20號(hào)外顯因子 p.S768_D770dup 框內(nèi)插入突變 ,、15號(hào)外顯子p.P558fs 移碼突變。

6月下旬確診,，服阿法替尼2個(gè)月無效,，醫(yī)生建議6372+拉澤替尼臨試，篩查洗脫期間,，于10月1日行胸腔灌注貝伐單抗+順鉑,，主病灶稍有變小，11月18日6372+拉澤替尼開始用藥,。

請(qǐng)問：

1. 如果6372+拉澤方案不耐受或者耐藥了,，我們是不是還需要重新做基因檢測嗎,？

2. 我們還能有其它的選擇嗎？謝謝??！

如果拉澤不耐受，阿法替尼的服藥時(shí)間也比較短,，那基因突變類型應(yīng)該沒有改變,，不需要重新做基因檢測；如果是使用一段時(shí)間后拉澤替尼耐受,，可能在藥物壓力下,，腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生變化，這時(shí)如果調(diào)整靶向治療方案,，可以考慮重新基因檢測,。

問題三：

患者女,，32歲,，術(shù)后附近腋下淋巴結(jié)腫起來。術(shù)后,，1a1,，淋巴結(jié)沒清理，說是在靠在外周位置,，不接近淋巴,，楔切，當(dāng)時(shí)切了三個(gè),，基因檢測是兩個(gè)是單獨(dú)的egfr21插入,，一個(gè)單獨(dú)的her2，外顯因子插入,。腺泡為主70%,，剩下貼壁。沒轉(zhuǎn)移,。

請(qǐng)問：her2是不是很容易復(fù)發(fā),，我這樣的是不是特異性特別強(qiáng)？

EGFR 20ins和HER2 ins突變,，都沒有更容易復(fù)發(fā)的說法,。而且淋巴結(jié)腫大究竟是術(shù)后反應(yīng)性腫大，還是出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,？如果是轉(zhuǎn)移,，那就不是1a1期。如果是1a1期,，那術(shù)后也不需要輔助治療,。即使是確定轉(zhuǎn)移,，也應(yīng)該先根據(jù)兩個(gè)EGFR插入的、具有確切療效的突變進(jìn)行治療,。

問題四：

患者男,，56，呼吸有點(diǎn)急促,，基因檢測:EGFR20號(hào)外顯子插入,774-775dup,。

已用方案:

2019

3.14 培美曲塞+卡鉑+恩度；4.4 培美曲塞+卡鉑+恩度,；4.25培美曲塞+順鉑+恩度,；5.16   培美曲塞+順鉑+恩度；6.10 培美曲塞+順鉑+貝伐,；7.1 培美曲塞+順鉑+貝伐,；7.22 培美曲塞+貝伐；8.12 培美曲塞+貝伐,；9.2  培美曲塞+貝伐,；9.23 培美曲塞+貝伐；10.14 長春瑞濱+奈達(dá)鉑+貝伐,；11.4 長春瑞濱+奈達(dá)鉑+貝伐,；11.25  長春瑞濱+奈達(dá)鉑+貝伐；12.16  長春瑞濱+奈達(dá)鉑+貝伐

2020

1.6 白紫+奈達(dá)鉑+貝伐,；1.29 白紫+奈達(dá)鉑+貝伐,；2.19 白紫+奈達(dá)鉑+貝伐；3.11 白紫+奈達(dá)鉑+貝伐,；4.1 白紫+奈達(dá)鉑+貝伐,；4.24 白紫+奈達(dá)鉑+貝伐；5.18 白紫+貝伐,；6.9 白紫+貝伐,；7.1—1.9 培美+貝伐

2021

1.12 372第一次（臨床試驗(yàn)）；1.19 372第二次,；1.26 372第三次,；2.2 372第四次；2.9 372第五次,；2.23 372第六次（無效出組）,；2.23——4.30 TAK-788 160mg；5.1—9.18 TAS-6417 爬坡100mg bid,；5.5 開始每四周地舒單抗,；5-8月 左肩放療10次，胸椎15次,，原發(fā)灶25次,；9.19——11.13 伏美替尼160mg,；11.14 波齊（8mg bid）+安羅（12mg）"

請(qǐng)問：目前波齊剛用，到呼吸比之前急促,，后續(xù)方案建議用哪些,？

這位病友幾乎已經(jīng)用過所有針對(duì)肺癌的藥。呼吸急促要分析原因,，是出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,，還是肺上有其他的問題？比如肺部阻塞性肺炎,，胸腔積液等,。如果不是腫瘤進(jìn)展，就針對(duì)出現(xiàn)的原因進(jìn)行對(duì)癥治療,。如果確實(shí)出現(xiàn)進(jìn)展,，那么在藥物已經(jīng)用得很全面的情況下，就只能看之前的治療中是否有可以重新使用的藥物,，比如曾經(jīng)達(dá)到PR或CR的藥物,。

問題五：

患者女，63歲,，外顯20因子s768-770插入+tp53,。

確診時(shí)雙肺,、淋巴結(jié),、腎上腺多處轉(zhuǎn)移，奧希替尼160mg每日治療,，腫瘤由3.8*3.7縮小至2.5*2.4,。中出現(xiàn)胸椎骨轉(zhuǎn)，用了三次唑來磷酸后換成地舒單抗,。目前腫瘤增大到2.8*2.4,，有輕微不頻繁的咳嗽，敏感指標(biāo)cea125從17.9增加到65,。

請(qǐng)問：

1. 目前是否需要聯(lián)合貝伐治療?

2. 如果耐藥的話,，是考慮血液再做基因檢測還是化療比較好，身體素質(zhì)一般,，稍顯虛弱,。擔(dān)心化療扛不住。

3. 如果化療,，可否用培美,，或者鉑類的劑量減半來進(jìn)行治療?

768-770插入使用奧希替尼相對(duì)療效會(huì)稍好一點(diǎn)，腫瘤也出現(xiàn)了退縮,。其間的胸椎骨轉(zhuǎn)可能是之前沒有發(fā)現(xiàn),?？梢钥紤]聯(lián)用貝伐，毒副反應(yīng)小,，多為高血壓,、蛋白尿，沒有外科操作的患者可以考慮貝伐,。這個(gè)腫瘤的增大范圍不大,，也有可能是測量的一點(diǎn)誤差。cea的持續(xù)升高可能預(yù)示耐藥,，不過小幅度的升降還在接受范圍內(nèi),。建議奧希替尼有效的話，20插入突變已上市可用的藥很少,，不要輕易停藥,。

如果奧希替尼之后耐藥，可以再做基因檢測,，尋找其他靶點(diǎn),。沒有靶點(diǎn)的話，就要考慮貝伐+化療,。減半化療用量,，肯定使療效大打折扣?；熌懿荒苣褪苓€要看標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分,，患者體感可能并不準(zhǔn)確。