WCLC 2019∣EGFR 20號(hào)外顯子插入突變又有哪些新進(jìn)展,？

生物_醫(yī)藥_科研 2019-09-23

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當(dāng)前肺癌的治療方式主要包括手術(shù)，放化療,，靶向和免疫治療等,，尤其是靶向治療，因其療效好,，副作用低,，而成為很多患者的一線治療選擇。其中,，針對(duì)EGFR突變的靶向藥物占據(jù)了肺癌靶向治療的半壁江山,，比較常見(jiàn)的基因突變是19號(hào)外顯子區(qū)域缺失，以及21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變,，對(duì)于這兩類(lèi)突變的患者,，使用EGFR-TKIs，如吉非替尼,、厄洛替尼,、埃克替尼,、阿法替尼,、達(dá)可替尼,、奧希替尼治療是有效的。今天我們要介紹的是一種不常見(jiàn)的EGFR基因突變—20號(hào)外顯子插入突變（Ex20Ins）,，有幸邀請(qǐng)到了哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王俊豐主任,，從剛剛開(kāi)完的WCLC大會(huì)中尋找答案，探索Ex20Ins靶向治療最新進(jìn)展,。

專(zhuān)家介紹

中國(guó)NSCLC患者EGFR突變發(fā)生頻率

PIONEER研究（NCT01185314）是首個(gè)關(guān)于EGFR突變率流行病學(xué)的研究,，納入了中國(guó)大陸的17家醫(yī)院，入組患者為新診斷晚期（IIIb/IV期）NSCLC患者,，所有患者未經(jīng)治療,。研究結(jié)果顯示，中國(guó)NSCLC患者中EGFR突變率為50.2%,，其中最常見(jiàn)的突變是19號(hào)外顯子缺失和L858R點(diǎn)突變,，分別在182例（24.6％）和169例（22.8％）患者中觀察到。對(duì)于攜帶這兩類(lèi)變異的患者,，有很多EGFR-TKIs可以使用,，包括一代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼,、?？颂婺幔鶨GFR-TKIs阿法替尼,、達(dá)克替尼和三代EGFR-TKIs奧希替尼,。

圖1 中國(guó)大陸EGFR突變頻率

PLoS One. 2015 Nov 23;10(11):e0143515.

在372名EGFR突變陽(yáng)性患者中，346名患者（46.7％）只攜帶敏感突變,，16名患者（2.2％）只攜帶耐藥突變,，10名患者（1.3％）同時(shí)攜帶敏感和耐藥突變¹。

EGFR Ex20Ins是EGFR突變的第三大變異,，占EGFR所有突變的4%²,，在西方人群中比例為4%-12%。EGFR Ex20Ins在分子水平上是異質(zhì)性的,，在EGFR蛋白的氨基酸殘基762和774之間,，框內(nèi)插入或重復(fù)3至21bp（對(duì)應(yīng)于1至7個(gè)氨基酸）³。

圖2 EGFR Ex20Ins類(lèi)型

Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5.

EGFR Ex20Ins發(fā)展歷程

Ex20Ins組成型激活EGFR,，但與經(jīng)典的EGFR激活突變不同,，Ex20Ins與目前臨床可用的EGFR抑制劑的原發(fā)耐藥相關(guān)。攜帶EGFR Ex20Ins的NSCLC患者,，對(duì)厄洛替尼,、吉非替尼和第二代EGFR-TKIs阿法替尼的緩解率較低，在3-8％之間,，因此,，對(duì)攜帶EGFR Ex20Ins的NSCLC患者來(lái)說(shuō),，治療選擇有限,。近年來(lái),，臨床前研究已經(jīng)確定了EGFR-TKI在攜帶EGFR Ex20Ins的NSCLC患者中失敗的原因，并開(kāi)發(fā)了幾種候選抑制劑,，選擇性地靶向EGFR Ex20Ins⁴,。

圖3 NSCLC患者EGFR Ex20Ins的發(fā)展過(guò)程

Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5.

2019年v7版NCCN非小細(xì)胞肺癌指南指出：大多數(shù)EGFR Ex20Ins與EGFR-TKIs耐藥有關(guān),，除了一個(gè)罕見(jiàn)的EGFR Ex20Ins—p.A763_Y764insFQEA。

圖4 NCCN指南NSCLC EGFR突變檢測(cè)原則

Non-Small Cell Lung Cancer Version 7.2019 — August 30, 2019

EGFR Ex20Ins治療選擇

3.1 Osimertinib單藥治療攜帶EGFR Ex20Ins的中國(guó)NSCLC患者,，療效顯著

6例攜帶EGFR Ex20Ins的中國(guó)IV期肺腺癌患者,，在2017.08.28-2018.04.30之間接受Osimertinib單藥治療，中位隨訪6.2個(gè)月,。在Osimertinib治療前,，患者1-4出現(xiàn)肺和胸膜的轉(zhuǎn)移，患者5被診斷為腦轉(zhuǎn)移,，患者6被診斷為骨轉(zhuǎn)移,。兩例患者接受奧希替尼一線治療，其他都是≥2線治療,，且其中兩例患者在奧希替尼治療前接受過(guò)其他EGFR TKI治療,。中位隨訪時(shí)間為6.2個(gè)月，結(jié)果表明mPFS為6.2個(gè)月（95% CI 5.0-12.9個(gè)月,，范圍為4.9-14.6個(gè)月）⁵,。4例患者PR，2例患者SD,。在截止2018年12月1日，2例患者疾病得到控制且繼續(xù)接受奧希替尼治療,，而其他4名患者疾病進(jìn)展（PD）而停止用藥,。

圖5 突變特征和Osimertinib治療結(jié)果

BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.

3.2 Osimertinib聯(lián)合Necitumumab治療攜帶EGFR Ex20Ins的西方NSCLC患者，具有臨床活性

WCLC：MA09.02- In Vivo and Early Clinical Activity of EGFR Monoclonal Antibody and Osimertinib in EGFR Exon 20 Insertion NSCLC

匯報(bào)作者：J. Riess

匯報(bào)時(shí)間：2019年9月8日 15:20-15:25（當(dāng)?shù)貢r(shí)間）

匯報(bào)類(lèi)型：Mini Oral Session

在臨床前模型中Osimertinib靶向Ex20Ins突變,，顯示出抗癌活性,，并且正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。新一代EGFR-TKI和EGFR單克隆抗體的組合可以增強(qiáng)靶向EGFR Ex20Ins的抗癌活性,。本研究探索EGFR單克隆抗體Necitumumab是否增強(qiáng)Osimertinib在EGFR Ex20Ins突變的NSCLC患者中的活性,。

研究方法：

圖6 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案

研究結(jié)果

1. Osimertinib和Necitumumab治療EGFR Ex20Ins突變的NSCLC患者，顯示出臨床活性,。8位患者治療療效可評(píng)估,，2位患者緩解。

圖7 Osimertinib和Necitumumab治療療效

22例PR患者CT圖像

圖8 緩解患者CT掃描

研究結(jié)論

在I期研究中,，Osimertinib和EGFR單克隆抗體Necitumumab在EGFR Ex20Ins NSCLC中顯示出臨床活性,。

3.3 Poziotinib治療攜帶EGFR Ex20Ins的西方NSCLC患者,，具有臨床活性

WCLC：MA09.03-Identification of Mechanisms of Acquired Resistance to Poziotinib in EGFR Exon 20 Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

匯報(bào)作者：Yasir Y. Elamin

匯報(bào)時(shí)間：2019年9月8日 15:25-15:30（當(dāng)?shù)貢r(shí)間）

匯報(bào)類(lèi)型：Mini Oral Session

研究背景：

EGFR Ex20Ins限制大分子抑制劑的結(jié)合。臨床前研究表明Poziotinib可以避免這些空間變化,，是EGFR Ex20Ins的有效抑制劑,，Poziotinib抑制攜帶EGFR Ex20Ins的NSCLC細(xì)胞系的IC50比其他TKI低幾倍。

圖9 Poziotinib IC₅₀

研究結(jié)果

II期試驗(yàn)中（NCT03066206）,，44例可評(píng)價(jià)的患者,，Poziotinib的最佳客觀緩解率為55％，確認(rèn)的ORR為43％,，50例患者mPFS為5.5個(gè)月,。

圖10 Poziotinib療效

研究結(jié)論

Poziotinib治療攜帶EGFR Ex20Ins的NSCLC患者，具有臨床活性,。

3.4 JNJ-61186372治療攜帶EGFR Ex20Ins的NSCLC患者,，獲得臨床緩解

WCLC：P1.01-94 JNJ-61186372, An EGFR-cMET Bispecific Antibody, In EGFR Exon 20 Insertion-driven Advanced NSCLC

匯報(bào)作者：J. Yun

匯報(bào)類(lèi)型：POSTER

研究背景

JNJ-61186372（JNJ-372）是靶向EGFR和cMet受體的雙特異性抗體，目前正在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中進(jìn)行首個(gè)人類(lèi)研究,。初步的臨床數(shù)據(jù)表明JNJ-372治療攜帶不同EGFR突變的NSCLC患者,，療效良好，包括Exon20ins,，賦予EGFR-TKI原發(fā)性耐藥,。

研究方法：

攜帶Ex20Ins的NSCLC患者，JNJ-372,，靜脈注射,，第1周期每周1050 mg，4周為一周期,，然后每?jī)芍茏⑸湟淮巍?/span>

研究結(jié)果

兩名攜帶EGFR Ex20Ins患者（P772_H773insPNP和H773delinsNPY）治療13和22個(gè)周期后,，繼續(xù)用藥，表現(xiàn)出持久的臨床獲益,，腫瘤體積縮小分別為23％和63％,。

研究結(jié)論

在攜帶EGFR Exon20ins NSCLC患者中，JNJ-372表現(xiàn)出臨床反應(yīng),。

3.5 TAK-788治療攜帶EGFR Ex20Ins的NSCLC患者,，獲得臨床緩解

WCLC：P1.01-127 Antitumor Activity OF The Oral EGFR/HER2 Inhibitor TAK-788 In NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions

匯報(bào)作者：G. Riely

匯報(bào)類(lèi)型：POSTER

研究背景：

目前批準(zhǔn)的EGFR-TKIs在EGFR Ex20Ins患者中基本無(wú)效，mPFS約為2個(gè)月,。正常組織中抑制野生型EGFR與劑量限制性毒性相關(guān),。本研究報(bào)告NSCLC患者口服EGFR/HER2抑制劑TAK 788（NCT02716116）的I/II期開(kāi)放標(biāo)簽、多中心研究結(jié)果,。

圖11 TAK-788對(duì)EGFR Ex20Ins的臨床前抑制特征

研究方法：

圖12 口服TAK-788 臨床I/II期試驗(yàn) (NCT02716116)設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

1. 28位攜帶EGFR Ex20Ins的患者,，口服TAK-788，每天160 mg, 數(shù)據(jù)截止時(shí),，14 位患者(50%)仍然接受治療,。中位治療時(shí)間為7.9個(gè)月(0.7–15.9+),。

圖13 患者基線特征

2 .數(shù)據(jù)截止時(shí)，12例患者緩解,，ORR為43%,，DCR為86%，中位從治療至緩解的時(shí)間為1.8個(gè)月,，mPFS為7.3個(gè)月,。

注：CNS：腦轉(zhuǎn)移

圖14 TAK-788治療攜帶EGFR Ex20Ins的NSCLC患者的療效

腫瘤病灶中位最佳百分比變化：-32.5％（-100％-26.3％），在不同類(lèi)型的EGFR Ex20Ins中觀察到對(duì)TAK-788的反應(yīng),。

圖15 TAK-788治療攜帶EGFR Ex20Ins的NSCLC患者的療效

研究結(jié)論

1. TAK-788以推薦的II期劑量（160 mg每天）在EGFR Ex20Ins患者中顯示出抗腫瘤活性,，確認(rèn)ORR為43％，所有患者mPFS為7.3個(gè)月,，包括基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者,。

2. TAK-788可以治療攜帶不同類(lèi)型的EGFR Ex20Ins患者。

3.6 病例報(bào)告：一例攜帶EGFR Ex20Ins（A763_Y764insFQEA敏感突變）的NSCLC患者,，接受Osimertinib治療,，獲得臨床緩解

WCLC：P1.14-52 Clinical Response To Osimertinib In A Patient With Metastatic NSCLC Harboring EGFR A763_Y764INSFQEA Exon 20 Insertion Mutation: A Case Report

匯報(bào)作者：G. Bravo Montenegro

匯報(bào)類(lèi)型：POSTER

研究背景:

臨床前數(shù)據(jù)表明EGFR A763_Y764insFQEA突變與EGFR-TKI治療的敏感性相關(guān)。一些病例報(bào)告顯示,，EGFR A763_Y764insFQEA突變患者可能對(duì)一代和二代EGFR-TKI有反應(yīng),。然而，尚未描述第三代EGFR-TKI Osimertinib對(duì)EGFR A763_Y764insFQEA突變的療效,。本研究報(bào)道了一位轉(zhuǎn)移性,、攜帶A763_Y764insFQEA突變的NSCLC患者，接受Osimertinib治療的療效,。

病例描述:

一名56歲,、從不吸煙、亞洲女性患者,，左側(cè)完全性肺不張,，左側(cè)胸腔積液和彌漫性骨質(zhì)硬化病變。病理證實(shí)轉(zhuǎn)移性肺腺癌,。利用InVisionSeq^TMTagged-Amplicon NGS技術(shù)，ctDNA鑒定EGFR A763_Y764insFQEA,、MET擴(kuò)增和TP53 G266*,。患者每天一次服用Osimertinib 80 mg,。組織樣本NGS鑒定EGFR A763_Y764insFQEA,、TP53 G266*和BRCA2 A2351G。

病例結(jié)果

Osimertinib治療后不久,，咳嗽和呼吸短促的癥狀開(kāi)始改善,。治療5周后胸部和腹部CT掃描顯示先前塌陷的左上肺葉通氣改善,，左側(cè)胸腔積液得到改善，對(duì)Osimertinib響應(yīng),。Osimertinib治療5個(gè)月后,，左上肺葉通氣持續(xù)改善，左下肺葉腫塊消失,。

研究結(jié)論

攜帶EGFR A763_Y764insFQEA突變的NSCLC患者中,，Osimertinib作為單一療法有效，可以在攜帶這種突變的NSCLC中選擇該治療方案,。未來(lái)的研究應(yīng)驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn),。

知識(shí)點(diǎn)補(bǔ)充

臻和內(nèi)部6133例中國(guó)NSCLC患者組織樣本的基因檢測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，49.2%的患者攜帶EGFR點(diǎn)突變,，其中EGFR Ex20Ins占EGFR所有變異形式的4%,，與PIONEER研究4%的統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

EGFR突變有幾十種類(lèi)型,，大部分患者攜帶'L858R',、'19號(hào)外顯子缺失'，是對(duì)靶向藥物敏感的幸運(yùn)兒,，而Ex20Ins這類(lèi)罕見(jiàn)突變的患者就沒(méi)有那么幸運(yùn)了,。大部分患者只能考慮化療或免疫治療。針對(duì)Ex20Ins靶點(diǎn)的抗癌藥需求非常迫切,，WCLC報(bào)道的這些新藥或者新的治療方式,，為攜帶EGFR Ex20Ins的NSCLC患者帶來(lái)了新的希望，期待未來(lái)會(huì)有更多的新藥出現(xiàn),。

參考文獻(xiàn)

臻和科技

臻和科技自2014年創(chuàng)立以來(lái),，集研發(fā)、生產(chǎn),、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)于一體,，以二代測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)為核心，從事無(wú)創(chuàng)為主的腫瘤精準(zhǔn)診療和伴隨診斷,，為患者提供個(gè)體化健康指導(dǎo),。

目前，臻和已經(jīng)打造了一整套多維分子標(biāo)志物檢測(cè)的平臺(tái)體系,，除了NGS高通量測(cè)序,、多靶點(diǎn)IHC分析、免疫全景IO panel評(píng)估,、免疫相關(guān)液相因子的芯片之外,，還囊括了T細(xì)胞組庫(kù)、甲基化檢測(cè)以及循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)。

臻和被認(rèn)定為“國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)”,，臻和實(shí)驗(yàn)室已獲得美國(guó)CAP認(rèn)證證書(shū),，成為與國(guó)際接軌的一流的專(zhuān)注腫瘤分子標(biāo)志物檢測(cè)的中心實(shí)驗(yàn)室，提供達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量的檢測(cè)服務(wù),。同時(shí),，臻和以優(yōu)異的成績(jī)通過(guò)了多項(xiàng)包括歐盟分子基因診斷質(zhì)量聯(lián)盟(EMQN)、國(guó)家衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心（NCCL）,、上海市臨床檢驗(yàn)中心等權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的基因突變檢測(cè)的相關(guān)室間質(zhì)評(píng),，擁有穩(wěn)定、卓越的質(zhì)控水平和檢測(cè)技術(shù),，且均已經(jīng)達(dá)到國(guó)際一流標(biāo)準(zhǔn),。

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