編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊

AACR大會正如火如荼召開,，在4月16日上午的肺癌免疫進展專場上，atezolizumab +貝伐珠單抗+ 化療用于晚期NSCLC一線治療的IMpower150研究公布了不同PD-L1表達水平患者以及EGFR+/ALK+患者的PFS數(shù)據(jù),，并特邀哈佛大學麻省總醫(yī)院的Justin F. Ganior教授進行現(xiàn)場點評,，以下帶來現(xiàn)場點評的精彩內(nèi)容。

Justin F. Ganior教授現(xiàn)場點評

貝伐珠單抗在抗血管生成治療的單抗,，目前鉑類為基礎的化療聯(lián)合貝伐珠單抗已經(jīng)獲批用于晚期非鱗NSCLC一線治療,。Atezolizumab是抗PD-L1單抗，對比多西他賽用于晚期NSCLC二線或以上治療,，可以顯著延長患者的OS,。貝伐珠單抗聯(lián)合Atezolizumab有協(xié)同效應，貝伐珠單抗除具有抗血管生成作用以外,，還可以通過抑制VEGF實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)效應,，主要通過以下3種機制實現(xiàn)：1.誘導樹突狀細胞成熟，從而促進T細胞的活化,；2.使腫瘤血管正?；瑥亩黾幽[瘤中T細胞的進入,；3. 通過下調(diào)MDSC和Treg細胞,，建立一個“熱”的腫瘤微環(huán)境。因此,，貝伐珠單抗可以通過逆轉(zhuǎn)VEGF介導的免疫抑制,，增加Atezolizumab活化的T細胞殺傷腫瘤的效應,。

點評專家Justin F. Ganior教授

IMpower150是一項多中心，隨機,，對照的III期臨床研究,，評估atezolizumab+化療（卡鉑和紫杉醇）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療用于初治IV期非鱗NSCLC的療效和安全性，患者隨機分配至3個治療組：atezolizumab+卡鉑+紫杉醇（A組,，n=402）,，或atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（B組，n=400）,，或貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（C組,，對照組，n=400）,。本研究中對入組患者進行了治療標本活檢,，因此可以進行進一步的生物標志物分析。根據(jù)患者是否攜帶取得驅(qū)動基因,，分為ITT-WT型（占隨機患者的87%）和EGFR/ALK陽性患者（占13%）,。ITT-WT型患者又進一步根據(jù)免疫相關基因表達譜分為Teff-high WT組和Teff-low WT組（Teff基因表達譜包括PD-L1，CXCL9和IFNγ三個基因的mRNA表達水平）,。研究設計時計劃分析不同PD-L1表達水平（IHC法檢測）患者的療效數(shù)據(jù),。

在本次匯報的數(shù)據(jù)中，在ITT-WT型患者中,，不同PD-L1表達水平的患者（根據(jù)SP142抗體檢測,，分為高表達，低表達和無表達3組）,，B組的PFS均顯著優(yōu)于C組,，即使PD-L1表達陰性（TC0和IC0）的患者。

圖1. Impower 150研究中不同亞組患者的PFS對比

在藍印計劃中,，22C3,，28-8和 SP263這3種試劑在腫瘤細胞PD-L1的染色上一致性較高，而SP142染色陽性腫瘤細胞比其他3種試劑少,。因此,，研究者設想，如果Impower 150研究中的患者采用另一種PD-L1抗體染色,，結(jié)果是否會有影響呢,？研究者進一步采用了SP263抗體對患者腫瘤組織進行染色，結(jié)果顯示,，采用兩種抗體檢測,，PD-L1不表達，低表達和高表達的患者比例相當。且不同抗體檢測平臺的研究結(jié)果一致,。在PD-L1不表達的患者中,，B組的PFS也顯著優(yōu)于C組。

圖2. 采用不同PD-L1抗體檢測平臺,，Impower 150研究的結(jié)果一致

Why is this study different,？

此項研究最大的特點是，同時入組了一部分EGFR+/ALK+的患者,，對于這部分患者,，能否從免疫治療中獲益呢？研究者進一步分析了這部分患者的療效（n=108）,，結(jié)果顯示,，在EGFR+/ALK+的患者中，B組的PFS也顯著優(yōu)于C組,，mPFS分別為9.7個月和6.1個月（HR=0.59,；95%CI：0.37-0.94）。值得注意的是,，在108例EGFR+/ALK+的患者中,，有6例為EGFR/ALK雙突變的患者,，其中ALK+患者中,，18%的患者存在EGFR突變，這一雙突變發(fā)生率高于既往的研究報道,，是否存在假陽性的可能,，值得注意。

圖3. IMpower 150研究入組了108例EGFR+/ALK+的患者

What’s Next?

Justin F. Ganior教授同時回顧了目前在晚期NSCLC一線治療中進行的免疫聯(lián)合的臨床研究,，大多數(shù)的研究均排除了EGFR+/ALK+的患者,，總結(jié)見圖4。因此,，Impower150研究中,，對EGFR+/ALK+患者的療效分析是本研究的一大特色。未來,，對于EGFR+/ALK+患者是否適用于一線免疫治療,，仍需等待更多研究探索。

圖4. 晚期NSCLC一線治療中進行免疫聯(lián)合的臨床研究

在本專場上,，同時報道了化療聯(lián)合Pembrolizumab的III期KEYNOTE189研究,，Justin F. Ganior對這兩大研究進行了對比，雖然兩個研究均取得了陽性結(jié)果,，但值得注意的是,，其中入組人群的選擇上存在一定差異。

圖5. IMpower150和Keynote 189研究的對比

最后,，Justin F. Ganior教授對Impower150研究進行總結(jié),，這是一項大型的,，研究設計較優(yōu)的III期臨床研究，結(jié)果顯示在紫杉醇卡鉑+貝伐珠單抗的基礎上聯(lián)合atezolizumab,，可以顯著延長患者的PFS,，無論其PD-L1表達狀態(tài)。此外,，Impower150研究也是第一個在EGFR+/AK+患者中觀察到免疫治療可以帶來顯著獲益的隨機臨床研究,。期待研究進一步隨訪后OS數(shù)據(jù)的報道，以及A組和C組患者的療效對比,。值得注意的是,，隨著晚期NSCLC一線治療模式的變革，我們應該站在新的起點上來重新審視這一研究帶來的實際臨床意義,。

IMpower-150摘要

背景

在隨機對照3期臨床試驗IMpower150研究中,，一線治療非鱗癌mNSCLC患者，無論PD-L1表達水平如何,，與bev+化療相比,，Atezo（抗PD-L1）+bev +化療均能延長PFS。本分析旨在進一步理Atezo+bev+化療在關鍵亞組中的療效：在EGFR/ALK基因改變的患者和基線肝轉(zhuǎn)移患者中,，由SP142和SP263 IHC檢測定義的PD-L1表達亞組,。

方法

患者接受Atezo 1200 mg+bev 15 mg/kg +卡鉑（C）AUC 6+紫杉醇（P）200 mg/m2（B組）或bev+C+P（C組）q3w。共同主要研究終點為ITT-WT（EGFR或ALK野生型患者）人群中的PFS,，次要研究終點為在腫瘤細胞（TC）和具有SP142的腫瘤浸潤免疫細胞（IC）上通過PD-L1表達定義的亞組中的PFS,，對SP263預設了探索性回顧性分析。

結(jié)果

在ITT-WT的B組和C組（n=692）中,，503名患者有可用于SP263檢測（BEP）的腫瘤切片,。ITT-WT和BEP中的患者特征相似。在兩種檢測法定義的所有PD-L1表達亞組中,，觀察到B組對C組PFS獲益相似,，包括PD-L1陰性和PD-L1-低表達的患者。在EGFR或ALK基因組改變患者中也觀察到類似B組對C組的PFS獲益,，包括可操作的EGFR突變患者和基線肝轉(zhuǎn)移患者,。

結(jié)論

無論使用何種IHC檢測方法，所有PD-L1亞組均可觀察到Atezo+bev+化療有獲益,。此外,，在EGFR/ALK基因組改變的患者和具有該基因組改變的肝轉(zhuǎn)移患者中也觀察到有臨床意義的PFS獲益。

表1：IMpower研究中生物標志物亞組與其他亞組的PFS分析