編譯：腫瘤資訊編輯部

來源：腫瘤資訊

在2018年ASCO年會上,，肺癌免疫治療全面開花，尤其是免疫聯(lián)合治療,，在晚期肺鱗癌和非鱗NSCLC一線治療的取得了全面進(jìn)展,。其中，IMpower150研究評估了化療+抗血管生成聯(lián)合免疫治療用于晚期非鱗NSCLC一線治療,，在本次ASCO大會上報(bào)道了OS的結(jié)果,。【腫瘤資訊】特邀解放軍307醫(yī)院的劉曉晴教授全方位解讀抗血管生成藥物與免疫治療在肺癌治療中的作用機(jī)制,、臨床研究結(jié)果啟示,、意義和值得關(guān)注問題。

劉曉晴教授

解放軍第307醫(yī)院全軍腫瘤中心肺部腫瘤科主任醫(yī)師,、教授,，博士生導(dǎo)師

中國臨床腫瘤學(xué)會理事

CSCO小細(xì)胞肺癌專家委員會副主任委員

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤康復(fù)專業(yè)委員會副主任委員

中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員

中國藥學(xué)會抗腫瘤藥物專業(yè)委員會委員

IMpower150研究設(shè)計(jì)

劉曉晴教授：IMpower150研究是一項(xiàng)多中心、非盲,、隨機(jī),、對照的III期研究，評估化療聯(lián)合抗血管生成治療再聯(lián)合PD-L1抑制劑TECENTRIQ用于晚期非鱗NSCLC一線治療,。研究在全球范圍內(nèi)共納入1202例初診晚期NSCLC（包括納入了13%的EGFR/ALK陽性患者，這部分患者既往至少接受過1次以上的TKIs治療）,?；颊甙?：1：1比例隨機(jī)分為三組，A組：紫杉醇和卡鉑聯(lián)合Atezolizumab,；B組：A組模式的基礎(chǔ)上聯(lián)合了Bevacizumab,；C組：常規(guī)治療模式，安維汀聯(lián)合紫杉醇和卡鉑,?；颊咴诮邮?-6個(gè)周期的化療后，可以繼續(xù)接受Atezolizumab或貝伐珠單抗維持治療直到PD,。分層因素包括：性別,、PD-L1表達(dá)和肝轉(zhuǎn)移，研究的共同主要終點(diǎn)為ITT-WT人群的PFS和OS,。這項(xiàng)研究最初在2017年12月份ESMO IO公布了PFS結(jié)果,，而后在2018年AACR公布了不同PD-L1檢測抗體（SP263和SP142）PFS優(yōu)效的一致性結(jié)果,，最新的OS陽性結(jié)果在剛結(jié)束的2018 ASCO上公布,。

從臨床層面解讀免疫聯(lián)合抗血管生成治療的協(xié)同作用

劉曉晴教授：研究結(jié)果顯示，IMpower150研究中ITT-WT患者的PFS和OS均達(dá)到了主要研究終點(diǎn),，取得了陽性結(jié)果。具體看PFS數(shù)據(jù)，B組和C組對比,，4藥聯(lián)合方案相比于對照組,，雖然mPFS絕對值僅延長了1.7個(gè)月，但總體人群的PFS曲線分開非常好，12個(gè)月PFS率幾乎翻倍,，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低41%,。本次ASCO年會上,，報(bào)告了IMpower150研究的OS結(jié)果,。在ITT-WT人群中,，4藥物聯(lián)合方案組的mOS達(dá)19.2個(gè)月,，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%,，相比對照組mOS延長4.5個(gè)月,。此外,，對本研究入組的13% EGFR/ALK陽性患者單獨(dú)分析發(fā)現(xiàn)，4藥物聯(lián)合方案組OS獲益非常明顯,，總的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了46%,；連預(yù)后很差的肝轉(zhuǎn)移患者總的死亡風(fēng)險(xiǎn)也降低了46%,。因此，上述兩類人群中OS結(jié)果令人欣喜。既往研究顯示EGFR/ALK陽性患者接受單藥免疫治療效果欠佳,，所以對于EGFR/ALK陽性患者，TKI失敗耐藥后常規(guī)接受化療，而IMpower150研究結(jié)果顯示,，免疫聯(lián)合抗血管生成治療+化療聯(lián)合模式為這類患者的后續(xù)治療提供了更好的選擇,。另外對不同PD-L1表達(dá)水平的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在PD-L1高表達(dá)患者中,，4藥聯(lián)合方案OS達(dá)到了25.2個(gè)月（超過2年），相比對照組提高了10個(gè)月,！

從基礎(chǔ)層面解讀免疫聯(lián)合抗血管生成治療的協(xié)同作用

劉曉晴教授：相較于化療和分子靶向治療,，免疫治療和抗血管生成都是作用于腫瘤微環(huán)境，理論上兩者互相影響,，具有協(xié)同效應(yīng),。免疫聯(lián)合抗血管生成治療的機(jī)理可能包括四個(gè)方面：第一，貝伐珠單抗降低了髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的（Treg）活性,，重塑腫瘤微環(huán)境,；第二，貝伐珠單抗通過阻斷VEGF介導(dǎo)的對樹突細(xì)胞成熟的抑制，使得結(jié)合腫瘤抗原的T細(xì)胞更有效地啟動和活化；第三，貝伐珠單抗正常化腫瘤血管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤進(jìn)入腫瘤（細(xì)胞招募）；第四,，貝伐珠單抗通過T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷進(jìn)而恢復(fù)抗腫瘤免疫功能,。IMpower150研究是第一個(gè)免疫聯(lián)合抗血管生成治療聯(lián)合化療的III期臨床研究,，并且達(dá)到了研究終點(diǎn),，取得了成功,。所以從臨床上證實(shí)了免疫聯(lián)合抗血管生成治療具有協(xié)同增效作用,，此為后續(xù)進(jìn)行類似研究提供了重要啟示和信心。

IMpower150研究結(jié)果對晚期非鱗NSCLC一線治療的意義

劉曉晴教授：目前對于驅(qū)動基因陰性的非鱗NSCLC治療,，含鉑雙藥化療為基礎(chǔ)方案,，也可以在化療基礎(chǔ)上加上貝伐珠單抗。近年來免疫治療進(jìn)展迅速,，PD-1/PD-L1抑制劑不僅成為二線標(biāo)準(zhǔn)治療,，在今年AACR和ASCO大會上，已經(jīng)公布了多個(gè)免疫聯(lián)合化療一線治療非鱗NSCLC和鱗癌的III期研究結(jié)果,，免疫治療正逐漸從后線進(jìn)入到一線治療,。總體評估這些研究,，可以看到一線化療聯(lián)合免疫治療相比單純化療,，療效進(jìn)一步提高。未來,，關(guān)于晚期NSCLC的一線治療,，哪些患者需要聯(lián)合治療，采用哪種聯(lián)合治療模式,，還有很多方面值得我們探索,。

KEYNOTE189研究是在KEYNOTE021隊(duì)列G二期研究基礎(chǔ)上進(jìn)行的三期臨床研究，旨在非鱗NSCLC中驗(yàn)證化療聯(lián)合免疫治療的療效,，結(jié)果在今年AACR會議上進(jìn)行了報(bào)道,。IMpower150研究也是針對非鱗NSCLC,，入組人群類似KEYNOTE189研究，其PFS,、OS結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了KEYNOTE-189研究,。基于目前證據(jù),，未來對于非鱗NSCLC患者,，化療聯(lián)合免疫治療必將是一個(gè)重要選擇；而IMpower150研究結(jié)果進(jìn)一步說明,，化療聯(lián)合貝伐珠單抗再聯(lián)合免疫治療又是一個(gè)新選擇,。尤其是對于合并肝轉(zhuǎn)移或EGFR/ALK陽性，TKI治療失敗后,，合并PD-L1高表達(dá)的這部分病人會是更有效的一種治療選擇,。

當(dāng)然，因?yàn)镮Mpower150研究是第一個(gè)三種作用機(jī)制的四藥聯(lián)合,，雖然安全性都在預(yù)期之內(nèi),，但針對多藥聯(lián)合的安全性還需進(jìn)行更多研究。目前四藥聯(lián)合的療效已經(jīng)顯現(xiàn),，但治療花費(fèi),，即藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)也是值得我們考量的。希望隨著醫(yī)保政策的落地和推進(jìn),，患者可以無憂選擇最有效和安全的治療,。

Atezolizumab用于晚期肺癌一線治療的重要研究

劉曉晴教授：Atezolizumab在肺癌的研究涉及廣泛， 在本次ASCO年會上IMpower150研究與針對晚期肺鱗癌的IMpower131研究一同公布,，結(jié)合本次公布的KEYNOTE-407研究,，未來免疫聯(lián)合化療將成為晚期肺鱗癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)的治療模式。

此外,，Atezolizumab在晚期NSCLC一線治療領(lǐng)域的其它幾項(xiàng)研究包括：

讓我們共同期待后續(xù)研究結(jié)果,！