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單位：同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所，上海市肺科醫(yī)院腫瘤科近年來,，肺癌研究進(jìn)展很大,。在中國，有關(guān)肺癌的研究論文發(fā)表數(shù)量逐年增加,，已成為僅次于美國的第二大肺癌研究大國,。與結(jié)直腸癌和乳腺癌等其他腫瘤相比，肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療開展得相對(duì)較早,，發(fā)展也最快,。目前已有共識(shí)，篩查對(duì)于“捕捉”肺癌早期患者有效,。肺癌的篩查與結(jié)直腸癌類似,。結(jié)直腸癌的篩查一般是針對(duì)50歲以上人群，且篩查結(jié)果中30%是腺瘤,。肺癌是針對(duì)55歲以上人群,，采用低劑量螺旋CT篩查，由此可降低20%的肺癌死亡率,；肺癌篩查結(jié)果中30%是肺部結(jié)節(jié),，這與結(jié)直腸癌的情況基本相同。吸煙是肺癌的致病因素之一,。然而,，在50歲以前,，性別和吸煙對(duì)肺癌發(fā)病的影響不大,。在中國,，非吸煙相關(guān)性肺癌也很常見，這可能與長(zhǎng)期接觸油煙,、二手煙以及環(huán)境污染等環(huán)境因素有關(guān),。另外，在美國,，肺癌篩查對(duì)吸煙的定義是20包年,，且篩查年齡定為55歲以上。這個(gè)篩查年齡并不適合中國人,。目前有很多學(xué)者認(rèn)為，對(duì)中國人群進(jìn)行肺癌篩查可能需要從40歲開始,。即使這樣,，肺癌篩查仍然有很多問題。例如,，缺乏隨機(jī)對(duì)照研究,，以及如何判定高危群體等,。尤其是大量人群篩查后，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)并不是肺癌,，這勢(shì)必造成了公共醫(yī)學(xué)資源的浪費(fèi)以及過度篩查引起的人體傷害,。美國的篩查研究數(shù)據(jù)顯示，雖然每做320人的人群篩查就可以救活1人,，但假若不做選擇即對(duì)所有人進(jìn)行CT篩查，則每400人就會(huì)有1人死于篩查中放射線引起的腫瘤,。由此提示,，分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的個(gè)體化篩查非常重要，這是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)反映在肺癌篩查中的一個(gè)重要目標(biāo),；但是,，目前人們還未找到精確而充足的肺癌分子標(biāo)志物，這正是肺癌精準(zhǔn)篩查的困難所在。肺癌分子標(biāo)志物及精準(zhǔn)治療策略 腺癌和鱗癌是非小細(xì)胞肺癌最常見的2種病理類型,。一些誘發(fā)和維持惡性腫瘤的分子改變被稱為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因（driver gene）,。目前，肺癌驅(qū)動(dòng)基因的研究結(jié)果最多,，已知60%～70%的肺癌患者能找到驅(qū)動(dòng)基因,，針對(duì)這些驅(qū)動(dòng)基因可進(jìn)行靶向治療。其中,，肺腺癌有80%～90%能找到腫瘤驅(qū)動(dòng)基因,，這為肺癌的精準(zhǔn)治療或個(gè)體化治療提供了很大的幫助。美國的研究數(shù)據(jù)顯示,，白種人患肺腺癌時(shí)K-ras基因突變最常見,，占32.2%；其次是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,，EGFR）,、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病基因（neurofibromatosis type 1,，NF1）和鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,，BRAF），分別占11.3%,、8.3%和7.0%,。然而，有關(guān)亞洲人的研究數(shù)據(jù)顯示,，肺腺癌患者中EGFR基因突變最常見,，其突變發(fā)生率可達(dá)50%。因此,，對(duì)中國人而言,，EGFR是一個(gè)最重要的肺癌標(biāo)志物。除EGFR以外,，肺腺癌的主要驅(qū)動(dòng)基因還有ALK,、ROS1、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,，HER2,，又稱ERBB2）和RET等基因。因此,，肺腺癌的靶向治療研究比其他腫瘤進(jìn)展得更快,。除了肺腺癌，肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌中也找到了很多驅(qū)動(dòng)基因,；但是鱗癌與腺癌不同,，腺癌的驅(qū)動(dòng)基因主要是發(fā)生突變或者融合，而鱗癌大多是基因的拷貝數(shù)改變。由于基因拷貝數(shù)改變不限于驅(qū)動(dòng)基因,，因此若以基因拷貝數(shù)來進(jìn)行鱗癌驅(qū)動(dòng)基因的研究往往成功率較低,。研究發(fā)現(xiàn)，肺鱗癌中有很多基因拷貝數(shù)的改變,，但不是簡(jiǎn)單的基因重排,，可能有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR 1）擴(kuò)增,，也可能有磷脂酰肌醇-3激酶催化α多肽（phosphoinositide-3-kinase,catalytic,αpolypeptide,，PI3KCA）基因突變，或者其他的改變,。因此,，鱗癌的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制更加復(fù)雜。最近幾年來,，有關(guān)肺鱗癌靶向基因的研究取得了一些重要成果,。尤其是，2012年美國TCGA研究組報(bào)道了178例肺鱗癌患者的全基因組分析結(jié)果,，發(fā)現(xiàn)可作為治療靶點(diǎn)的驅(qū)動(dòng)基因大多數(shù)與磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3kinase,，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB,，又稱AKT）通路和受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān),，包括PIK 3 CA突變（占16%）、第10號(hào)染色體同源缺失性磷酸酶-張力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,，PTEN）突變或缺失（占15%）,、FGFR擴(kuò)增或突變（占18%）、EGFR擴(kuò)增（占9%）,、人血小板源性生長(zhǎng)因子受體α（platelet-derived growth factor receptorα,，PDGFRA）擴(kuò)增或突變（占9%），以及BRAF突變,、ERBB 2擴(kuò)增和盤狀結(jié)構(gòu)域受體2（discoidin domain receptor 2,，DDR 2）突變（均占4%）。需要說明的是,，奧巴馬最先提出的“精準(zhǔn)醫(yī)療”與人們現(xiàn)在所講的“精準(zhǔn)治療”原本是兩個(gè)不同的概念,。前者是指將合適的藥物用到合適的患者身上，以期減少醫(yī)學(xué)浪費(fèi),；而后者是指針對(duì)患者的個(gè)體化差異進(jìn)行差異化醫(yī)療,，以期達(dá)到治愈的目的。腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心應(yīng)是個(gè)體化醫(yī)學(xué),，是基于精準(zhǔn)的整合性臨床分型和個(gè)體化基因分型而進(jìn)行的個(gè)體化診斷及治療,。現(xiàn)在，肺癌的精準(zhǔn)治療基本上是基于肺癌臨床特征、分子特征和組織學(xué)類型相結(jié)合的綜合診斷,。2015年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensive Cancer Network,，NCCN）制定了肺癌個(gè)體化治療或精準(zhǔn)治療的框架圖。對(duì)于肺鱗癌患者,，由于其分子標(biāo)志物很少,，因此一般不推薦常規(guī)檢測(cè)分子標(biāo)志物（包括EGFR突變和ALK融合，而不吸煙或僅能獲取小活檢標(biāo)本的患者除外）,，知道其明確的組織學(xué)類型且體能狀態(tài)評(píng)分（performance status,，PS）為0～2分時(shí)就可以直接進(jìn)入一線化療，即采用傳統(tǒng)的化療模式,。雖然化療后肺鱗癌的治療效果不明顯,，而且化療不良反應(yīng)也比較嚴(yán)重，但是患者的生存時(shí)間有所延長(zhǎng),，這是不爭(zhēng)的事實(shí),。除鱗癌以外，對(duì)腺癌,、大細(xì)胞癌和組織分型不明確的非小細(xì)胞肺癌就一定要進(jìn)行分子檢測(cè),，包括EGFR突變、ALK融合和ROS 1融合,，甚至更多,。因?yàn)檫@些有驅(qū)動(dòng)基因的肺癌患者往往分子分型明確,，靶向治療能夠取得很好的療效,。例如，對(duì)EGFR＋ALK＋的患者給予靶向治療,；對(duì)EGFR－ALK－且PS為0～2分的患者給予貝伐單抗治療聯(lián)合化療,；對(duì)于找不到驅(qū)動(dòng)基因或者沒有獲取足夠病變組織的患者，則與鱗癌一樣,，直接進(jìn)行化療,。有關(guān)EGFR基因突變的肺癌靶向治療研究成果很多，最典型的有八大臨床隨機(jī)對(duì)照研究,，包括IPASS,、First-SIGNAL、WJTOG3405,、NEJGSG002,、OPTIMAL、EURTAC,、LUX-LUNG3和LUX-LUNG6研究,。這些研究奠定了EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）在EGFR突變陽性患者中的一線治療地位。研究顯示,，EGFR有突變（包括19Del/L858R,、T790M及其他）的患者接受靶向藥物EGFR-TKIs治療后，客觀緩解率（objective response rate,，ORR）為50%～80%,，無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為9～13個(gè)月,，均比化療好很多,。更重要的是，患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高,，不需要住院,，在家自行服藥就可以控制住肺癌。因此,，EGFR靶向治療是目前肺癌研究中一個(gè)最重要的成果,，即EGFR突變的肺癌患者應(yīng)該優(yōu)先選擇分子靶向治療，這已經(jīng)被所有的肺癌診療共識(shí)所接受,。那么對(duì)于EGFR沒有突變的肺癌患者,，EGFR-TKIs靶向治療是否就無效呢？結(jié)果并非如此,，只是EGFR-TKIs治療有效率較低而已,。因此，如何將其中有效的患者挑出來,，這是今后肺癌研究的一個(gè)關(guān)鍵任務(wù),。目前，這方面的研究工作也做了很多,。例如,，本研究小組發(fā)現(xiàn)，對(duì)于微RNA-200c（microRNA-200c,，miR-200c）高表達(dá)的肺癌患者,，盡管EGFR沒有突變，但是靶向藥物吉非替尼使用后,，療效也非常好,，提示miR-200c是一個(gè)肺癌分子標(biāo)志物。除此之外,，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition,，EMT）狀態(tài)也可預(yù)測(cè)EGFR野生型患者的EGFR-TKIs療效。研究發(fā)現(xiàn),，對(duì)于上皮表型的肺癌患者,，即使EGFR沒有突變,，靶向藥物EGFR-TKIs的治療效果也很好，PFS較長(zhǎng),；而間質(zhì)型患者若EGFR沒有突變,，使用靶向藥物EGFR-TKIs的治療效果就與安慰劑組幾乎無差異，提示EGFR-TKIs靶向治療藥物對(duì)EGFR野生型的間質(zhì)型患者無效,。另外,，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）與EGFR-TKIs療效也相關(guān),。研究發(fā)現(xiàn),，lncRNA-UCA1與非EGFR T790M突變的肺癌患者發(fā)生EGFR-TKIs獲得性耐藥相關(guān)，lncRNA-UCA1高表達(dá)的患者比lncRNA-UCA1低表達(dá)的患者接受EGFR-TKIs治療的效果差,，而且其耐藥機(jī)制與T790M突變無關(guān),，提示這類患者可能是另外一種耐藥機(jī)制。由此可見,，肺癌驅(qū)動(dòng)基因重排引起腫瘤耐藥的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,。ALK是肺癌分子靶向治療的第2個(gè)研究熱點(diǎn)。目前,，已知有5項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用ALK抑制劑靶向治療ALK融合基因陽性肺癌的著名臨床研究,，包括PROFILE1001、PROFILE1005,、PROFIL E1007,、PROFILE1014和PROFILE1029研究。前2項(xiàng)是非對(duì)照的Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期研究,，第3項(xiàng)是隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期研究,，后2項(xiàng)是將克唑替尼用于一線治療的多中心Ⅲ期研究。這5項(xiàng)研究結(jié)果顯示,，有ALK融合基因的肺癌患者接受克唑替尼治療后,，緩解率明顯升高（在60%以上）,，PFS也較長(zhǎng)（約7.7～10.9個(gè)月）,。即針對(duì)ALK融合的肺癌患者，應(yīng)優(yōu)先選用靶向治療,，即用克唑替尼來治療,，效果非常好。另外,，PROFILE1001,、PROFILE1005和PROFILE1007研究是將ALK基因靶向治療作為二三線治療應(yīng)用，即化療失敗以后或再治療失敗以后用克唑替尼治療,，緩解率約60%,，PFS為8～9個(gè)月,。然而，PROFILE1014研究發(fā)現(xiàn),，如果患者不接受化療,，而直接用克唑替尼治療，其緩解率可達(dá)74%,，PFS是11個(gè)月,，結(jié)果說明靶向治療用于一線治療要比二三線應(yīng)用獲得的效果更好。這就提示人們,，肺癌的治療不能等,，靶向藥物應(yīng)放在前面用，一線用要比二線用療效更好,。3.1.3新驅(qū)動(dòng)基因——ROS1和RET除此之外,，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，ROS1和KIF5B-RET基因融合對(duì)亞裔非小細(xì)胞肺癌患者也很重要,。有ROS 1融合的中國患者用克唑替尼治療后,，緩解率可以達(dá)到50%，PFS最長(zhǎng)可以達(dá)到25個(gè)月,，比化療效果高很多,。這也是近年來肺癌研究的一個(gè)非常大的進(jìn)步。從以上研究進(jìn)展可見,，基于個(gè)體化驅(qū)動(dòng)基因重排的靶向治療即精準(zhǔn)治療應(yīng)用后,，肺癌患者的生存期得到了明顯延長(zhǎng)，療效改善,。那是否可以說,，精準(zhǔn)醫(yī)療可以把肺癌治好？實(shí)際上并非如此,，至少在現(xiàn)階段并沒有把肺癌治好,。相反，人們發(fā)現(xiàn),，對(duì)ALK重排陽性的肺腺癌患者,，用克唑替尼治療失敗后，腫瘤變得更加復(fù)雜了,。例如,，原來腫瘤僅僅是病理學(xué)上的腺癌特征和分子分型上的ALK重排，較為簡(jiǎn)單,，克唑替尼靶向治療后則出現(xiàn)了EGFR突變或K-ras突變等二次突變,，從而對(duì)克唑替尼產(chǎn)生了獲得性耐藥。也就是說,，腫瘤在治療前本來是一個(gè)類型的疾病,，經(jīng)過靶向治療或精準(zhǔn)治療后,，則變成了多個(gè)類型的疾病。同樣,，EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者接受吉非替尼或厄洛替尼治療失敗而產(chǎn)生耐藥后,，也變成了多個(gè)類型，有T790M突變,、c-MET擴(kuò)增,、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）過表達(dá),、HER 2突變甚至轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌等,。精準(zhǔn)治療后產(chǎn)生了這么多的二次突變。因此,，在現(xiàn)階段,，精準(zhǔn)醫(yī)療讓肺癌患者的存活時(shí)間延長(zhǎng)了，但治愈肺癌還是相當(dāng)困難的,。于是,，人們期待更好的藥物。現(xiàn)在已經(jīng)有第二代的ALK抑制劑,，如AP26113,、色瑞替尼（ceritinib）和艾樂替尼（alectinib），它們的抗癌效果都很好,。有研究報(bào)道,，與第一代藥物克唑替尼相比，這3種第二代藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度均明顯降低,，可以解決肺癌對(duì)克唑替尼的耐藥性問題,。這樣看來，針對(duì)新的耐藥機(jī)制,，需要開發(fā)新的靶向治療藥物,。到目前為止，針對(duì)EGFR突變的靶向藥物已經(jīng)有4代了,，第四代EGFR抑制劑在美國已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段,。從另一個(gè)角度也提示，腫瘤發(fā)展的速度很快,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是人們想象得那么簡(jiǎn)單,。以腺癌為例。首先,，看病理報(bào)告的時(shí)候，外科醫(yī)生會(huì)講這是腺癌,，但實(shí)際上不是僅腺癌這么簡(jiǎn)單,，它可能是貼壁生長(zhǎng)型,、微小均勻型或免疫分泌型，即在生長(zhǎng)特征上有很多分型,。也就是說,，腺癌原本就不是一個(gè)病，在形態(tài)上不是一個(gè)病,，分子標(biāo)志物上也不是一個(gè)病,。再者，近年來研究還發(fā)現(xiàn),，對(duì)于某一肺癌類型,，不同患者或同一患者的不同部位，有的存在ALK基因融合,，有的存在EGFR基因突變,，而有的可能什么突變都沒有，即存在瘤內(nèi)異質(zhì)性,。由此可見,，腫瘤很復(fù)雜，同時(shí)存在基因異質(zhì)性和腫瘤組織學(xué)類型的異質(zhì)性,，這就必然導(dǎo)致肺癌治療相當(dāng)困難,。目前，人們還沒有找到腫瘤最關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,，找到了才可能實(shí)現(xiàn)所謂的精準(zhǔn)治療,。現(xiàn)在肺癌一般是根據(jù)其臨床特征來指導(dǎo)治療，將來則肯定是個(gè)體化治療即精準(zhǔn)治療,。然而,，精準(zhǔn)治療絕不是僅某一階段的精準(zhǔn)，而應(yīng)該貫穿到腫瘤患者的整個(gè)治療過程中,，即治療前需要精準(zhǔn)診斷,，然后精準(zhǔn)治療，治療失敗后還需要再精準(zhǔn)診斷和再精準(zhǔn)治療,，一直持續(xù)到治療結(jié)束,。這個(gè)過程很辛苦，因此這也是腫瘤治療的最大困境,。例如,，分子靶向治療后出現(xiàn)耐藥，就需要再活檢,，了解腫瘤的新的分子機(jī)制,，然后制定新的治療策略。以EGFR突變型肺癌為例,，首先用EGFR-TKIs治療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤對(duì)TKIs產(chǎn)生了耐藥性,，即靶向治療失敗,；這時(shí)應(yīng)盡可能做一個(gè)小的組織活檢,，分析其耐藥機(jī)制，看它是發(fā)生了T790M突變,、c-MET擴(kuò)增,、HGF過表達(dá)還是其他；然后針對(duì)其特定分子機(jī)制做進(jìn)一步的治療,，如局部治療（包括放療和手術(shù)）,、持續(xù)EGFR-TKIs靶向治療、新的靶向藥物治療或者化療,。這里還有一個(gè)臨床問題,，鑒定出的耐藥機(jī)制并不能代表全部，腫瘤耐藥的分子機(jī)制非常復(fù)雜,。研究發(fā)現(xiàn),，同一個(gè)患者發(fā)生耐藥后，不同的部位如原發(fā)灶,、淋巴結(jié),、肝臟、腎臟和腎上腺等,，耐藥機(jī)制可能完全不一樣,。一方面，患者不可能每個(gè)器官都做活檢,，那樣渾身上下活檢下來,，患者受不了。另一方面,，活檢后發(fā)現(xiàn)有的部位有c-MET擴(kuò)增,，有的部位有T790M突變，甚至同一個(gè)器官如同一葉肺上某一個(gè)腫瘤部位是T790M突變型腺癌,，而另外一個(gè)腫瘤部位是小細(xì)胞肺癌,，而它們?cè)榷际窍侔f明腫瘤發(fā)生耐藥后其組織學(xué)類型都改變了,，變得更加復(fù)雜而難于精準(zhǔn),。所以，雖然精準(zhǔn)醫(yī)療是一個(gè)很好的策略,，但在現(xiàn)階段真正實(shí)現(xiàn)是不大可能的,。新的腫瘤靶向藥物不斷被開發(fā)。第一代藥物不行，再開發(fā)第二代,，現(xiàn)在已經(jīng)有很多第三代的EGFR-TKIs靶向藥物,，例如針對(duì)T790M突變耐藥的第三代藥物有AZD9291,、CO-1686,、HM61713、EGF816和ASP8273,，效果都非常好,。國內(nèi)也有很多的臨床研究正在進(jìn)行。例如AURA17研究,，即應(yīng)用AZD9291治療T790M突變型肺癌,；還有AURA3研究，比較AZD9291治療和化療的差異,，這個(gè)臨床研究已經(jīng)結(jié)束了,；還有FLAURA研究，比較AZD9291和吉非替尼的療效差異,，用于肺癌一線治療,。實(shí)際上，有關(guān)第一代靶向藥物的耐藥機(jī)制只研究清楚了70%,，而第三代藥物的耐藥機(jī)制就更加復(fù)雜了,。因此，如何判斷分子靶向治療失敗,，以及如何準(zhǔn)確檢測(cè)分子靶向藥物的療效,，這都是人們需要關(guān)注的問題。目前已經(jīng)有數(shù)據(jù)顯示,，在AZD9291治療后,，有的患者T790M突變率降低了，而有的患者T790M突變率出現(xiàn)升高,，提示不同患者的耐藥特征不同,。由此提示，第三代分子靶向藥物治療失敗后,，肺癌的耐藥分子機(jī)制會(huì)變得更加復(fù)雜,。總結(jié)起來看,，針對(duì)T790M突變的靶向藥物治療失敗后,，用第三代靶向藥物治療有效；如果第三代靶向藥物治療再失敗,，就會(huì)產(chǎn)生新的突變,，如C797S。另外，有些患者雖然沒有產(chǎn)生C797S突變,，但仍然顯示耐藥,，提示他們可能有其他的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被活化。還有一些患者,，原本是T790M陽性,，而經(jīng)過第三代靶向藥物治療后，T790M突變轉(zhuǎn)陰了,，變成了野生型EGFR的普通肺癌,。由此可見，腫瘤的耐藥機(jī)制非常復(fù)雜,。另有研究發(fā)現(xiàn),，PTEN突變或缺失與上述第三代靶向治療藥物AZD9291的獲得性耐藥相關(guān)。以上是人們較為熟悉的2個(gè)基因治療靶點(diǎn)（EGFR和ALK）的耐藥機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展,。除此之外,，還有其他靶點(diǎn)，如HER 2基因突變,。HER 2突變?cè)诜伟┲幸埠苤匾?，其抑制劑使用后很多肺癌患者的病情改善非常明顯，比如Ⅳ期患者使用HER 2突變抑制劑后變成了Ⅲ期（部分緩解）,；但是,，HER 2突變抑制劑治療失敗后，其耐藥機(jī)制如何,，目前還不知道,，需要研究探討。另外,，還有ROS 1和RET融合基因,，其抑制劑治療肺癌的效果也很好；但是它們的耐藥機(jī)制怎樣,，如何檢測(cè)它們的療效,，這些問題在全球都屬于研究空白，值得人們進(jìn)一步研究探討,。對(duì)于沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者,，怎么辦？除了對(duì)他們實(shí)施化療,，能否有進(jìn)一步的精準(zhǔn)治療呢,？ECOG4599研究是第一項(xiàng)成功將抗血管生成藥物（貝伐單抗）與化療藥物（含鉑化療）聯(lián)合應(yīng)用于治療沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的大型Ⅲ期臨床研究。近年來,，本研究組對(duì)比分析了ECOG4599研究與BEYONG研究的臨床療效差異,。BEYONG研究是將貝伐單抗聯(lián)合含鉑化療用于一線治療中國非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者的研究,。BEYONG研究顯示，接受貝伐單抗聯(lián)合化療方案治療后,，肺癌患者的PFS和總生存期（overall survival,，OS）均明顯延長(zhǎng)。結(jié)果提示,，對(duì)沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者,，可以用化療加抗血管生成藥物的聯(lián)合治療方案，該方案治療后患者的中位OS可以達(dá)到2年,，相比于以前的10個(gè)月,，這是非常大的進(jìn)步[23],。因此,，抗血管生成治療是對(duì)未檢測(cè)到驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者的一種治療選擇。靶向血管生成藥物是否治療一次后就可以停下來呢,？答案是否定的,。因?yàn)橹灰伟┗颊叽婊睿[瘤就要生長(zhǎng),，就需要血管生成,。也就是說，即使是三四線治療也需要抗血管生成藥物,。本研究組正在進(jìn)行另外一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究,，即應(yīng)用apatinib治療具有野生型EGFR基因的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者。該研究取名為ANSWER,，希望回答抗血管生成在三四線治療,，也就是化療甚至靶向治療失敗以后應(yīng)用其是否有效的問題。這是一項(xiàng)很重要的臨床研究,，開始于2015年初,，希望能盡快獲得研究結(jié)果。目前,，免疫治療也是肺癌研究的一個(gè)大熱點(diǎn),；但現(xiàn)在的免疫治療與以前的免疫治療不一樣，是一個(gè)全新的概念,。以往的樹突狀細(xì)胞（dendritic cells,，DCs）治療往往看不到明顯效果，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte,，TIL）簇治療也沒有取得好的效果,，因?yàn)椴⒉皇侵挥忻庖吖δ芎懿畹娜瞬艜?huì)發(fā)生腫瘤，很多腫瘤患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤以前往往表現(xiàn)得身強(qiáng)力壯,。因此,，腫瘤免疫治療不是指提高腫瘤患者的全身免疫力，而是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸進(jìn)行治療。已知免疫細(xì)胞表達(dá)程序性死亡受體1（programmed death-1,，PD-1）,，正常細(xì)胞表達(dá)程序性死亡配體2（programmed death ligand 2，PD-L2）,，PD-1和PD-L2結(jié)合后可防止免疫殺傷,，因此正常人體不會(huì)產(chǎn)生自身免疫性疾病。然而,，腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1,，PD-L1與PD-1結(jié)合后，可抑制淋巴細(xì)胞功能,，誘導(dǎo)活化的淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡,，因此淋巴細(xì)胞在活化并到達(dá)腫瘤部位、想要?dú)[瘤細(xì)胞之前,，自己就先被殺死了,。這是腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃避的關(guān)鍵原因。除了PD-1外,，還有很多的免疫調(diào)控機(jī)制,，包括T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面存在的很多免疫激活受體和免疫抑制受體相結(jié)合來調(diào)控腫瘤細(xì)胞免疫。由此提示,，針對(duì)免疫調(diào)控機(jī)制進(jìn)行治療,，可以給腫瘤患者帶來新的希望。應(yīng)用免疫治療后,，肺癌患者看到了希望,。例如，肺鱗癌本來是最難治的,，但是用PD-1單抗nivolumab治療后,，患者的生存期明顯延長(zhǎng)（9.2vs 6個(gè)月），比多西他賽（docetaxel）對(duì)照組療效明顯提高,，而且這種療效在18個(gè)月和2年的時(shí)候仍然很明顯,。也就是說，多西他賽二線治療第一次被單抗超越,，這是一個(gè)非常大的進(jìn)步,。既然是使用PD-1單抗治療，那么腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)與其療效有無關(guān)系呢,？理論上講,，應(yīng)該是有關(guān)系的；但是研究發(fā)現(xiàn),，二者并不一定有關(guān)系,。肺鱗癌的研究數(shù)據(jù)顯示,，無論P(yáng)D-L1高表達(dá)或低表達(dá)的患者，使用PD-1單抗藥物nivolumab治療后均顯示療效顯著,。然而,，肺腺癌的情況則不同。2015年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)上有學(xué)者報(bào)告,，PD-L1高表達(dá)的肺腺癌患者用nivolumab治療有效,，而PD-L1低表達(dá)的肺腺癌患者使用nivolumab治療無效。以上這一現(xiàn)象的原因是什么,？目前仍然未知,，希望有進(jìn)一步的研究給出答案。另外,，目前還有一種PD-1抑制劑pembrolizumab已經(jīng)被用于肺癌一線治療,。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的PD-L1表達(dá)水平大于50%（發(fā)生率為27%）時(shí),，用pembrolizumab單藥治療的效果非常好,，ORR達(dá)52%，比化療效果明顯提高,；但是對(duì)于其他的PD-L1表達(dá)水平低于50%的患者，pembrolizumab的治療效果就差很多,。另外,，pembrolizumab治療使PD-L1表達(dá)水平大于50%的肺癌患者的PFS明顯延長(zhǎng)[12.5 vs 6個(gè)月（所有患者的中位PFS）]，跟分子靶向藥物的療效幾乎一樣,，比化療效果好,。免疫治療也存在很多問題，包括：（1）免疫治療的分子標(biāo)志物到底是PD-1還是PD-L1,？分子標(biāo)志物檢測(cè)是針對(duì)腫瘤細(xì)胞還是淋巴細(xì)胞上的表達(dá)水平,？（3）PD-1或PD-L1單抗能否與化療結(jié)合，能否與抗血管生成藥物聯(lián)合,，療效能否進(jìn)一步提高,？同樣，與細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,，CTLA-4）聯(lián)合的治療效果是否更加好,，患者是否能夠耐受？這些都是需要繼續(xù)探索的問題,。另外,，腫瘤免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)（check point）不是僅PD-1和PD-L1這2個(gè)，還有十幾個(gè),，將來針對(duì)這些靶點(diǎn)的新的單抗也會(huì)研制出來,，多個(gè)單抗聯(lián)合起來是否能夠?qū)⒎伟┲魏?？這也是人們所期待破解的難題，而現(xiàn)在的研究數(shù)據(jù)還太少,?？傊伟┑拿庖咧委熓呛苡邢Ｍ?。綜上所述,，肺癌中已經(jīng)找到了很多的驅(qū)動(dòng)基因，因此相比于乳腺癌,、胃癌和腸癌,，肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展得相對(duì)更早，也更快,。已有的研究結(jié)果顯示,，進(jìn)行精準(zhǔn)治療后，肺癌患者的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng),，但是腫瘤的發(fā)展機(jī)制也變得更加復(fù)雜,。因此，精準(zhǔn)治療需要伴隨著腫瘤患者治療的整個(gè)過程,。
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