2020年12月5日-8日，美國血液學(xué)會(huì)(American Society of Hematology, ASH)第62屆年會(huì)盛大召開,。這是全球血液學(xué)領(lǐng)域一年一度的最高規(guī)格盛會(huì),，代表了該領(lǐng)域全球最高學(xué)術(shù)水平，展示了相關(guān)藥物研發(fā)的最新進(jìn)展,。

在2020ASH年會(huì)上,，針對(duì)血液學(xué)領(lǐng)域疾病的多種療法百花齊放，異彩紛呈,。本文對(duì)BCMA靶向療法研發(fā)熱潮,、第三代BCR-ABL激酶抑制劑、差異化的BTK抑制劑,，以及針對(duì)鐮狀細(xì)胞病和地中海貧血的基因療法,，進(jìn)行簡要評(píng)論介紹。

 BCMA靶向療法研發(fā)熱潮 

對(duì)于患者來說,，BCMA(B細(xì)胞成熟抗原)靶向療法領(lǐng)域取得的眾多成功無疑是大好消息,，然而對(duì)于制藥公司則意味著仍需要在更佳的療效方面展開激烈競爭。除了強(qiáng)生和傳奇生物的CAR-T療法外,，鮮有其他療法能成為顯著的贏家,。目前，針對(duì)BCMA開發(fā)的靶向療法超過20種,，主要包括3類：CAR-T療法,，以強(qiáng)生/傳奇生物,、BMS/bluebird、諾華為代表,；雙特異性抗體,，以安進(jìn)為代表；ADC(抗體藥物偶聯(lián)物),，以GSK為代表(圖表1),。

圖表1. 針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的多種BCMA靶向療法(可點(diǎn)擊放大)

來源：PMID: 31277554，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

2020年8月,，GSK的ADC藥物Blenrep(belantamab mafodotin, GSK2857916)獲得美國FDA批準(zhǔn),，用于治療先前已接受過至少4種療法(包括一種抗CD38抗體、一種蛋白酶體抑制劑,、一種免疫調(diào)節(jié)劑)的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)成人患者,。這是全球首個(gè)獲批上市的BCMA靶向療法，然而其對(duì)視力損害的不良反應(yīng),，以及它相對(duì)于目前正在研發(fā)的其他療法的有效性,，使得其市場前景并不十分樂觀。

阿斯利康也在研發(fā)一款BCMA靶向ADC藥物MEDI2228,，然而在本屆ASH年會(huì)的報(bào)告中,，該藥具有更高的視力損傷比例。試驗(yàn)中的每位患者最終都停止了治療,，其中2/3是因?yàn)椴涣际录?/p>

安進(jìn)的雙抗AMG 420是首批進(jìn)入臨床的BCMA/CD3雙抗之一,，此款BiTE(雙特異性T細(xì)胞接合器)基本作用機(jī)制是將T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞橋接。然而在試驗(yàn)中,，服用該藥的患者一直表現(xiàn)出較高的感染率,，相比其他BCMA靶向療法黯然失色。安進(jìn)正在開發(fā)的具有更長半衰期的BiTE療法AMG 701的緩解率僅為36%,。

在安進(jìn)的雙抗以外,，有一些在研BCMA/CD3雙抗具有良好的緩解率。再生元的REGN5458顯示63%的緩解率和6個(gè)月以上的PFS(無進(jìn)展生存),，強(qiáng)生的teclistamab的緩解率為73%,，艾伯維/Teneobio合作的TNB-383B的緩解率為80%,。

以上雙抗與CAR-T療法的原理相似,，都是試圖將T細(xì)胞導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞，直覺認(rèn)為相比必須為每位患者定制的傳統(tǒng)自體CAR-T療法,，雙抗更容易生產(chǎn)和管理,，便于更早和更大規(guī)模地使用。然而,，試驗(yàn)數(shù)據(jù)潑了冷水,，約有40%-50%接受雙抗的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome, CRS),，與CAR-T療法相比在安全性方面的優(yōu)勢并不足夠顯著。這意味著,，為了保證安全性,，患者必須在大型醫(yī)院接受雙抗或CAR-T治療，以確保有訓(xùn)練有素的醫(yī)護(hù)人員和良好的設(shè)施來及時(shí)處理CRS,。

為了使CAR-T療法更加及時(shí)并且量產(chǎn),，有一些企業(yè)在開發(fā)同種異體CAR-T，或者稱為“現(xiàn)貨(off-the-shelf)”CAR-T,、即用型CAR-T,。本屆ASH年會(huì)上，Allogene的同種異體BMCA CAR-T療法ALLO-715在治療復(fù)發(fā)/難治性MM的臨床I期試驗(yàn)中顯示出60%的緩解率,，但是與自體BMCA CAR-T療法的緩解率(BMS/bluebird的bb211為82%,、強(qiáng)生/傳奇生物的JNJ-4528為97%)相比，仍有不小的差距,。

 第三代BCR-ABL激酶抑制劑 

BCR-ABL是人體9號(hào)染色體上的癌基因c-ABL和22號(hào)染色體的斷點(diǎn)簇集區(qū)(BCR)形成的融合基因,，使相應(yīng)的酪氨酸激酶持續(xù)激活而引起細(xì)胞異常增殖，是治療CML((慢性髓系白血病)的重要靶點(diǎn),。BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(TKI)至今已歷三代,，第一代抑制劑imatinib(伊馬替尼)上市后，發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)發(fā)生了T315I等十幾種耐藥突變,；第二代抑制劑nilotinib(尼羅替尼),、dasatinib(達(dá)沙替尼)和bosutinib(博舒替尼)對(duì)大多數(shù)突變有效，但對(duì)T315I突變?nèi)詿o效,；第三代藥物ponatinib(普納替尼)雖然對(duì)T315I突變有效,，但是有顯著的血管風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致該藥在上市后被暫時(shí)撤出市場,。

在本屆ASH年會(huì)上,，諾華公司報(bào)道了第三代抑制劑asciminib(ABL001)的III期研究ASCEMBL的結(jié)果。該研究在對(duì)至少2種抑制劑耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性CML慢性期(Ph+CML-CP)患者(n=233)中開展,。在治療第24周,，asciminib組的主要分子學(xué)反應(yīng)(MMR，指體內(nèi)白血病細(xì)胞經(jīng)PCR檢測小于0.1%)幾乎是輝瑞的bosutinib(博舒替尼)組的2倍(25.5% vs 13.2%,p=0.029),，而且完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR,，即骨髓細(xì)胞的細(xì)胞遺傳學(xué)檢測未發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體)也更高(40.8% vs 24.2%)。安全性方面,，asciminib組和博舒替尼組≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為50.6%和60.5%,，因不良事件而中止治療的患者比例分別為5.8%和21.1%。

諾華估計(jì),，約有10%-15%的患者最終選擇三線治療,，但有55%的患者對(duì)現(xiàn)有藥物不耐受,，失敗率高達(dá)75%。后線治療的緩解預(yù)期不如初始治療緩解明確,，主要分子反應(yīng)(MMR)對(duì)于III期研究ASCEMBL來說是一個(gè)比較實(shí)際的終點(diǎn),。研究認(rèn)為MMR是治療獲益的有力指標(biāo)，尤其是在短期內(nèi)達(dá)到的情況下,。

Asciminib特異性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻?？诖?STAMP)，將BCR-ABL1鎖定在非活性構(gòu)象,，而目前已批準(zhǔn)的抑制劑都是與激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合,。Asciminib起到別構(gòu)抑制劑(allosteric inhibitor)的作用，對(duì)天然和突變的BCR-ABL1具有高選擇性,，包括T315I突變體(圖表2),。

圖表2. Asciminib與BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰位點(diǎn)結(jié)合(可點(diǎn)擊放大)

來源：N Engl J Med 2019; 381:2315-2326，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

在本屆ASH年會(huì)上,，中國本土創(chuàng)新藥企亞盛醫(yī)藥也口頭報(bào)告了第三代BCR-ABL/KIT多激酶抑制劑HQP1351(olverembatinib, 奧瑞巴替尼)治療既往抑制劑耐藥的CML的II期關(guān)鍵性研究進(jìn)展,，這是該藥連續(xù)第三次入選ASH年會(huì)口頭報(bào)告。本次報(bào)告更集中地報(bào)道了存在T315I突變的TKI耐藥患者使用HQP1351后的療效和安全性,。

研究入組了23例加速期(CML-AP)患者和41例慢性期(CML-CP)患者,，80%的患者都經(jīng)歷了兩種以上TKI的治療。在針對(duì)加速期患者的CC202研究中,，中位隨訪時(shí)間8.2個(gè)月,，主要血液學(xué)反應(yīng)(MaHR)為78.3%，其中完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)為60.9%,，主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR)為75.6%,，其中39.1%獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)，26.1%的患者達(dá)到MMR,。在針對(duì)慢性期患者的CC201研究中,，中位隨訪時(shí)間7.9個(gè)月，MCyR為75.6%,，其中65.9%獲得CCyR,，48.8%的患者達(dá)到MMR(圖表3)。數(shù)據(jù)顯示,，HPQ1351在伴有T315I突變的TKI耐藥的CML慢性期和急性期患者中均具有良好的療效,，且隨治療時(shí)間延長，緩解率和緩解深度會(huì)進(jìn)一步增加,。

圖表3. CML慢性期患者(CC201)和急性期患者(CC202)的有效性概況

來源：2020ASH,，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 差異化的BTK抑制劑 

BTK(布魯頓酪氨酸激酶)抑制劑已不新鮮，伊布替尼,、阿卡替尼,、澤布替尼已先后上市，全球有數(shù)以萬計(jì)的癌癥患者使用這些藥品,，主要用于白血病和某些類型的淋巴瘤,。然而，患者通常在用藥一段時(shí)間后產(chǎn)生耐藥性,，對(duì)于像MCL(套細(xì)胞淋巴瘤)這樣高度侵襲性的癌癥,，在耐藥后患者通常沒有任何藥物選擇。

目前上市的BTK抑制劑都是通過共價(jià)鍵與BTK受體不可逆結(jié)合,，從而阻斷活性,。患者最終出現(xiàn)BTK基因突變,，最常見的是C481突變,，使得這些不可逆抑制劑不能再與變異后的BTK結(jié)合。禮來旗下Loxo Oncology研發(fā)的LOXO-305與傳統(tǒng)的不可逆抑制劑不同,，它與BTK可逆性結(jié)合,，在C481突變的情況下仍保持活性，同時(shí)避開其他BTK抑制劑牽涉的非靶向激酶,。該藥可在患者血液中停留足夠長的時(shí)間,，每日只需服用一次。

本屆ASH年會(huì)上,，Loxo公司公布了LOXO-305治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和小細(xì)胞淋巴瘤(SLL)全球I/II期臨床試驗(yàn)BRUIN的最新數(shù)據(jù),。研究入組323例患者，包括170例CLL/SLL患者,，其中86%接受過BTK抑制劑,、90%接受過抗CD20抗體、82%接受過化療,、34%接受過ventoclax(BCL-2抑制劑),、21%接受過PI3K抑制劑、6%接受過CAR-T,、2%接受過異基因移植,。中位CLL患者接受了3個(gè)治療線，與其它BTK抑制劑的試驗(yàn)相比這是一個(gè)重度的預(yù)治療人群,。在可評(píng)估的139例患者中,，中位隨訪時(shí)間6個(gè)月時(shí)，總體緩解率(ORR)為63%(88/139),，在隨訪10個(gè)月或更長的患者中,，ORR提高到86%(25/29)。無論先前BTK抑制劑停藥原因或BTK突變狀態(tài)如何，ORR具有一致性,。在先前接受過所有類別可用療法的患者中,，觀察到相似的ORR(圖表4)。

圖表4. LOXO-305在BRUIN研究中對(duì)CLL/SLL的療效(可點(diǎn)擊放大)

來源：2020ASH,，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

Loxo公司計(jì)劃對(duì)BTK預(yù)治療的CLL/SLL患者啟動(dòng)2項(xiàng)全球隨機(jī)III期臨床試驗(yàn),，探索LOXO-305作為單藥療法及組合療法的療效。此外,，Loxo還計(jì)劃2021年啟動(dòng)一項(xiàng)全球隨機(jī)頭對(duì)頭優(yōu)越性III期研究,，在一線治療CLL/SLL上與全球首個(gè)BTK抑制劑伊布替尼正面PK。LOXO-305能否成為BTK抑制劑中的me-better,，令人期待,。

 鐮狀細(xì)胞病和地中海貧血的基因療法 

基因療法在本屆ASH年會(huì)上大放異彩，Vertex與CrisprTherapeutics合作開發(fā)的CTX001已在11月發(fā)布了7例患者的良好數(shù)據(jù),，此次會(huì)議上又披露了另外3例患者的良好試驗(yàn)結(jié)果,。在接受CTX001治療的患者中，全部7例地中海貧血(TDT)患者均達(dá)到了輸血不依賴,，全部3例鐮狀細(xì)胞病(SCD)患者均無血管閉塞危象,。在這兩組患者中，血紅蛋白臨床意義上的增加都在一段時(shí)間內(nèi)得到了維持,。

CTX001是一種在研自體CRISPR/Cas9基因編輯療法,，通過在體外對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行改造，使紅細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白(HbF, foetal haemoglobin),。HbF是攜帶氧氣的血紅蛋白的一種形式,，可以彌補(bǔ)TDT和SCD患者中異常血紅蛋白無法正常攜帶氧氣的功能缺陷。CTX001通過對(duì)BCL11A進(jìn)行基因編輯,，上調(diào)HbF的表達(dá),，從而緩解TDT患者的輸血需求，并減少SCD患者的疼痛和血管閉塞性危象,。

針對(duì)鐮狀細(xì)胞病的臨床I/II期試驗(yàn)Climb SCD-121(NCT03745287)的主要終點(diǎn)是,，從CTX001輸注6個(gè)月后開始，HbF(胎兒血紅蛋白)占全部血紅蛋白20%或以上,，并持續(xù)至少3個(gè)月的患者的比例,。目前可評(píng)估的3例患者在最近一次隨訪中，HbF在全部血紅蛋白中占比31-48%,，總血紅蛋白水平為11.5-13.2g/dL(圖表5),。

圖表5. 接受CTX001治療的SCD患者達(dá)到并維持了臨床意義的HbF和全部Hb(可點(diǎn)擊放大)

來源：2020ASH，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心(HbA成人血紅蛋白,，HbS鐮狀血紅蛋白)

CTX001針對(duì)地中海貧血的臨床I/II期試驗(yàn)ClimbThal-111(NCT03655678)入組輸血依賴的患者,，包括最嚴(yán)重的β0/β0 亞型。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是從CTX001輸入3個(gè)月后開始，輸血減少50%至少持續(xù)6個(gè)月的患者比例,。結(jié)果顯示,，在接受CTX001治療后2個(gè)月，全部患者均不需要再輸血,。在隨訪時(shí)間1.8-20.5個(gè)月范圍內(nèi),，所有患者均未輸血,。在7例至少隨訪3個(gè)月的患者中,，血紅蛋白的中位水平為11.5g/dL。在試驗(yàn)中,，最嚴(yán)重的的患者應(yīng)答良好,，其中2例具有嚴(yán)重的β蛋白突變IVS-I-110，另外1例β0/β0患者(圖表6),。

圖表6. 多種基因型地中海貧血患者中持續(xù)增長的HbF和全部Hb(可點(diǎn)擊放大)

來源：2020ASH,，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

雖然現(xiàn)有初步結(jié)果良好，但是Vertex/Crispr仍然需要在更多的患者中驗(yàn)證CTX001的安全有效性,，并進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪,。針對(duì)鐮狀細(xì)胞病的試驗(yàn)Climb SCD-121和針對(duì)地中海貧血的試驗(yàn)Climb Thal-111的最初試驗(yàn)方案是計(jì)劃各招募45例患者。

 結(jié) 語 

一如既往,，2020ASH年會(huì)帶來了全球血液學(xué)領(lǐng)域最前沿,、最激動(dòng)人心的進(jìn)展，細(xì)胞療法,、基因編輯療法的進(jìn)展是其中相對(duì)較新的領(lǐng)域,。除了對(duì)新療法、新靶點(diǎn)的勇于探索,，對(duì)已知領(lǐng)域更佳療法的尋覓也不可忽視,。可喜的變化是,，除了傳統(tǒng)的成熟醫(yī)藥市場,，來自中國的聲音(傳奇生物、亞盛醫(yī)藥等)愈來愈多,。