血管擴(kuò)張藥物之三大“硝”雄——硝酸甘油、硝酸異山梨酯,、單硝酸異山梨酯,，是大家熟知的血管平滑肌擴(kuò)張藥。但三者各有“鎧甲”也有“軟肋”,，其差異之處鮮為人知,。那么，接下來(lái),，大家跟隨筆者一起揭秘“硝”氏三雄的真面目,，知己知彼，方可運(yùn)籌帷幄,。

三大“硝”雄之起源

—Drugs —

硝酸甘油問(wèn)世于1846年,，意大利化學(xué)家Sobrero將其用于合成炸藥,，不平凡的誕生也注定著更偉大的使命,。于1879年，倫敦的WilliamMurrell第一個(gè)用硝酸甘油在臨床治療心絞痛,，硝酸酯類(lèi)藥物從此登上醫(yī)學(xué)舞臺(tái),，至今已歷經(jīng)百年余。1987年,，研究發(fā)現(xiàn)硝酸酯藥物的作用機(jī)理是通過(guò)提供外源性一氧化氮（NO）起到擴(kuò)張靜脈,、小動(dòng)脈,、冠狀動(dòng)脈的作用,。

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硝酸甘油

硝酸甘油是硝酸酯的代表藥物，有舌下含片,，靜脈,、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。

★ 優(yōu)勢(shì)：主要用于終止缺血發(fā)作,，易從口腔黏膜,、胃腸道和皮膚吸收。

① 舌下含服吸收迅速完全,，生物利用度可達(dá)80%,，2-3 min起效，5 min達(dá)最大效應(yīng),，作用持續(xù)20-30 min,，半衰期僅為數(shù)分鐘。② 靜脈滴注起效和清除代謝快,，劑量易于控制和調(diào)整,，直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟首過(guò)清除效應(yīng),。

★ 不足：

① 口服給藥,，有明顯的肝臟首過(guò)清除效應(yīng)，生物利用度低（不足10%）,。② 硝酸甘油含片有效期較短,，須避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每3個(gè)月更換一瓶新藥,。③ 不能用普通的一次性輸液器輸入硝酸甘油注射液,，普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達(dá)40%-50%,，因而應(yīng)選用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊輸液器,。臨床使用較多的是塑料輸液瓶包裝，材質(zhì)屬于聚丙烯,。

★ 需注意：

① 如舌下黏膜明顯干燥需水或鹽水濕潤(rùn),，否則含化無(wú)效,。含服時(shí)應(yīng)盡可能取坐位，以免加重低血壓反應(yīng),。對(duì)心絞痛發(fā)作頻繁者,，可在用力大便或勞動(dòng)前5~10 min 預(yù)防性含服。② 硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋混勻后靜脈滴注,，不得直接靜脈注射,，且不能與其他藥物混合。

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硝酸異山梨酯

有口服平片,、緩釋片,，舌下含片以及靜脈制劑等。

★ 優(yōu)勢(shì)：用于終止缺血發(fā)作或者預(yù)防缺血發(fā)作,。

① 舌下含片較口服起效迅速,、生物利用度高，維持時(shí)間較短,。② 平片15~40 min 起效,，作用持續(xù) 2~6 h；緩釋片約60 min起效,，作用可持續(xù)12 h,。③ 舌下含服生物利用度約60%，3~5 min起效,，15 min達(dá)最大效應(yīng),，作用持續(xù)1~2 h。

★不足：

① 口服吸收完全,，但肝臟的首過(guò)清除效應(yīng)明顯,，生物利用度低，僅為 20%~25%,。② 硝酸異山梨酯母藥分子活性弱,，主要的藥理學(xué)作用源于肝臟活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期 4~5 h,，而另一個(gè)代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無(wú)臨床作用,。

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單硝酸異山梨酯

有口服平片和緩釋片兩種劑型。5-單硝酸異山梨酯,，是硝酸異山梨酯的較新一代的硝酸酯藥物,。

★優(yōu)勢(shì)：主要用于預(yù)防缺血發(fā)作。

① 口服制劑無(wú)肝臟首過(guò)清除效應(yīng),，胃腸道吸收完全,，生物利用度接近 l00％。② 無(wú)需經(jīng)肝臟代謝而直接發(fā)揮藥理學(xué)作用，平片30～60 min起效,，作用持續(xù)3-6 h,，緩釋片60～90 min 起效，作用可持續(xù)約12 h,，半衰期為4-5 h,。 ③緩釋5-單硝酸異山梨酯1次/天給藥，可提供10-12 h的硝酸酯低濃度期,，既可避免耐藥性的發(fā)生,，又可預(yù)防反跳性心絞痛，適宜于長(zhǎng)期治療,。

★ 不足：

靜脈劑型缺乏合理性：靜脈滴注的起效,、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間明顯延遲于同等劑量的口服制劑，彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時(shí)間,，但可造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng),。

★ 需注意：

硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征不同,，故臨床應(yīng)用有差異：①急性心梗時(shí)推薦硝酸異山梨酯片舌下含服,、硝酸異山梨酯注射液，不推薦使用單硝酸異山梨酯注射液,。②冠心病的長(zhǎng)期治療和預(yù)防：口服兩種藥物的平片和緩釋片均有效,，考慮避免硝酸酯類(lèi)藥物耐藥性的發(fā)生以及患者用藥依從性，推薦使用單硝酸異山梨酯緩釋制劑,。

Tips

三種藥物靜脈制劑藥代動(dòng)力學(xué)比較

硝酸酯類(lèi)藥物的不良反應(yīng)和禁忌癥基本相同,。不良反應(yīng)包括頭痛,、低血壓、惡心,、眼壓升高,、顱內(nèi)壓升高、心率加快等,。

禁忌癥包括對(duì)硝酸酯過(guò)敏,、嚴(yán)重低血壓（收縮壓＜90 mmHg）、急性下壁伴右室心肌梗死,、肥厚性梗阻型心肌病,、限制性心肌病、重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄,、已使用磷酸二酯酶抑制劑等,。出現(xiàn)以下情況需慎用：循環(huán)低灌注狀態(tài)、心室率＜50 次/分或＞110 次/分、青光眼,、肺心病合并動(dòng)脈低氧血癥,、重度貧血。

參考文獻(xiàn)：

1.2010年9月中華心血管病雜志發(fā)表的《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)》

2.2014年1月中華內(nèi)科雜志發(fā)表的《硝酸酯類(lèi)藥物靜脈應(yīng)用建議》

3.2017年12月中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì),、中國(guó)心胸血管麻醉學(xué)會(huì)急救與復(fù)蘇分會(huì)于中華急診醫(yī)學(xué)雜志發(fā)布的《中國(guó)急性心力衰竭急診臨床實(shí)踐指南》 ,。