新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizingenterocolitis,，NEC）是最常見(jiàn)的新生兒外科急腹癥,，主要發(fā)生在早產(chǎn)兒，是國(guó)內(nèi)外早產(chǎn)兒在NICU的主要死亡原因之一,，但在疾病的初期NEC很難與早產(chǎn)兒“喂養(yǎng)不耐受”相鑒別,，因此早期診斷很困難；在NICU的治療過(guò)程中喂養(yǎng)方式及抗生素使用改變了早產(chǎn)兒腸道微生態(tài),，又增加了發(fā)生早產(chǎn)兒NEC的風(fēng)險(xiǎn),，特別是隨著NICU救治水平提高，發(fā)生NEC風(fēng)險(xiǎn)高的極低和超低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒存活率明顯提高，這就使得早期識(shí)別和治療早產(chǎn)兒NEC顯得尤為重要,。

一,、早產(chǎn)兒NEC流行病學(xué)現(xiàn)狀和危險(xiǎn)因素的預(yù)防

新生兒NEC按發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)，分為原發(fā)型和繼發(fā)型,。原發(fā)型指經(jīng)典的早產(chǎn)兒NEC,，占新生兒NEC絕大多數(shù)（85％～90％），主要發(fā)生在已開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)的穩(wěn)定的早產(chǎn)兒,，突然起病,，無(wú)明顯誘發(fā)因素，在出生第一周后發(fā)病,，目前認(rèn)為其是早產(chǎn)兒炎癥性腸?。焕^發(fā)性NEC可見(jiàn)于早產(chǎn)兒或足月兒,，占NEC的10％～15％,，發(fā)生于已開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)或尚未開(kāi)始喂養(yǎng)時(shí)，常有原發(fā)疾病或誘發(fā)因素,，如先天性心臟病,、紅細(xì)胞增多癥、交換輸血后,、缺氧缺血性損傷,、感染、早產(chǎn)兒貧血輸血后,，其中缺血再灌注損傷占5％～10％,，感染約占5％。據(jù)美國(guó)NICHD研究報(bào)道,，近年來(lái)NEC發(fā)生率無(wú)明顯變化,，2003～2007年為5％～15％，在出生體質(zhì)量小于1500g的早產(chǎn)兒發(fā)生率為7％,；在出生體質(zhì)量小于750g的早產(chǎn)兒發(fā)生率為15％,，但其中50％需要外科手術(shù)治療，對(duì)于這些出生體質(zhì)量小于1500g的早產(chǎn)兒,，NEC患兒病死率為20％～30％,。不同地區(qū)及不同NICU內(nèi)早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率不同，各研究報(bào)道結(jié)果也不同,，且隨年代變遷,，有時(shí)具有流行病學(xué)的特點(diǎn)。目前我國(guó)早產(chǎn)兒中NEC發(fā)生率有升高的趨勢(shì),，但缺乏中國(guó)人群NEC流行病學(xué)研究報(bào)道,，特別是對(duì)于小于1500g的早產(chǎn)兒NEC發(fā)病率尚沒(méi)有確切數(shù)據(jù),。

了解早產(chǎn)兒NEC相關(guān)的危險(xiǎn)因素對(duì)其預(yù)防有一定意義,。目前尚未報(bào)道胎兒期發(fā)生NEC,，因此認(rèn)為NEC的發(fā)生與出生后因素有關(guān)。早產(chǎn)是發(fā)生NEC最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,，胎齡與NEC發(fā)生率成反比,，提示胃腸道發(fā)育未成熟是最主要的危險(xiǎn)因素。腸內(nèi)喂養(yǎng)是另一重要的危險(xiǎn)因素,，90％以上的NEC病例發(fā)病前已進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),，主要與配方奶滲透壓、配方奶缺乏免疫活性因子,、開(kāi)始腸道喂養(yǎng)的時(shí)間和增加奶量的速度等有關(guān),。臨床情況穩(wěn)定的早產(chǎn)兒早期開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可增加腸道血流，而長(zhǎng)期靜脈營(yíng)養(yǎng),，缺乏腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可引起腸道黏膜萎縮,，易發(fā)生感染，當(dāng)后期建立腸道喂養(yǎng)時(shí)發(fā)生NEC風(fēng)險(xiǎn)增加,。

腸壁積氣

此外,，各種原因引起的胃腸道缺血、使用H2-受體拮抗劑,、感染,、抗生素應(yīng)用等均是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的危險(xiǎn)因素。有研究顯示早產(chǎn)兒輸血可增加發(fā)生NEC風(fēng)險(xiǎn),，但尚未完全明確,。因此，目前主要預(yù)防策略研究包括：

1．喂養(yǎng)方式（持續(xù)喂養(yǎng)與間隙喂養(yǎng)）,、開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間,、增加奶量速度等，特別在在出生體質(zhì)量小于750g的早產(chǎn)兒,，采用標(biāo)準(zhǔn)化的緩慢增加喂養(yǎng)量的方案可降低NEC發(fā)生率,。

2．使用母乳可明顯降低NEC發(fā)生率已被證實(shí)，母乳中很多成分與羊水成分相似,，推測(cè)可促進(jìn)早產(chǎn)兒胃腸道發(fā)育成熟,，目前研究結(jié)果認(rèn)為早期使用少量母乳開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，是預(yù)防NEC的重要措施,。

3．補(bǔ)充益生菌和益生原,，過(guò)去十多年的研究已提示其在預(yù)防NEC中的作用，2014年在北美進(jìn)行的最新研究表明：在孕周小于32周的早產(chǎn)兒常規(guī)使用雙歧桿菌聯(lián)合乳酸桿菌可降低早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率（從9.8％下降到5.4,，P＜0.02）,，未發(fā)生不良反應(yīng),。近期發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果也證實(shí)益生菌可有效預(yù)防早產(chǎn)兒NEC，雖然目前的證據(jù)支持應(yīng)改變臨床實(shí)踐,，但在推廣到NICU常規(guī)使用之前尚有未解決的問(wèn)題,，包括以往研究納入的超低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒數(shù)量仍較少，這些患兒發(fā)育極不成熟,，腸道屏障功能差,，過(guò)早使用活菌制劑的安全性問(wèn)題；如何獲得安全有效的益生菌,；需要再進(jìn)一步研究最佳的益生菌制劑和劑量,，以及開(kāi)始使用及治療的時(shí)間。因此,，目前美國(guó)兒科學(xué)會(huì)及歐洲兒科胃腸肝病營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPGHAN）均未推薦臨床常規(guī)使用,。

4．乳鐵蛋白是乳汁中參與天然免疫功能的糖蛋白，已有多中心研究結(jié)果顯示：?jiǎn)为?dú)使用乳鐵蛋白或與益生菌聯(lián)合使用可降低早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率,，未觀察到不良反應(yīng),。最近的RCT研究得到相似結(jié)果：?jiǎn)为?dú)使用乳鐵蛋白或與鼠李糖乳桿菌聯(lián)合使用可降低出生體質(zhì)量小于1500g的早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率。但目前在進(jìn)入臨床使用之前,，尚需要進(jìn)行大樣本臨床研究證實(shí)其效果,。

門(mén)靜脈積氣

二、如何早期識(shí)別和診斷早產(chǎn)兒NEC

早產(chǎn)兒NEC早期臨床表現(xiàn)非特異性,。主要表現(xiàn)腹脹,、便血、明顯的胃潴留,，隨后發(fā)生腸梗阻或嚴(yán)重感染,。全身表現(xiàn)包括精神反應(yīng)差、蒼白,、低血壓,、呼吸暫停、心率減慢或增加,、體溫不穩(wěn)定,、高血糖或低血糖。部分患兒表現(xiàn)為爆發(fā)起病,，疾病迅速進(jìn)展,，發(fā)生腸壞死和敗血癥；最常見(jiàn)部位為回腸末端及近端結(jié)腸,，但全部小腸均可受累,，如累及全部小腸，又稱(chēng)為“全腸NEC”（NEC totalis）,。在極低出生體質(zhì)量的早產(chǎn)兒,，NEC早期臨床表現(xiàn)不明顯,，因此當(dāng)患兒出現(xiàn)上述輕微的非特異性表現(xiàn)時(shí)應(yīng)高度懷疑NEC，并進(jìn)行密切觀察,；超未成熟兒臨床表現(xiàn)更不典型,，主要表現(xiàn)為腸梗阻、腹脹和嘔吐,，X線(xiàn)很少表現(xiàn)腸壁積氣,，但可見(jiàn)氣腹,。

上述診斷方法均需要在患兒已發(fā)生NEC臨床癥狀和體征后方可發(fā)現(xiàn)異常,，不能早期預(yù)測(cè)發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)。由于早產(chǎn)兒發(fā)生NEC后預(yù)后差,，進(jìn)展迅速,，因此如能預(yù)測(cè)NEC發(fā)生、早期識(shí)別及早期診斷,，將有助于指導(dǎo)早期干預(yù),。近年來(lái)對(duì)早產(chǎn)兒

NEC早期識(shí)別與診斷的研究主要在以下方面。

1．超聲多普勒超聲檢查具有無(wú)創(chuàng)性,、可多次重復(fù)檢查,、動(dòng)態(tài)觀察的優(yōu)勢(shì)，超聲可探測(cè)直徑小于1mm的氣泡,，超聲波對(duì)氣體的敏感性和特異性高,，近年來(lái)，隨著超聲技術(shù)的發(fā)展,，其在早產(chǎn)兒NEC的早期診斷價(jià)值在國(guó)外已引起關(guān)注,。使用彩色多普勒超聲診斷儀通過(guò)觀察腸管形態(tài)、腸壁回聲,，有助于早期發(fā)現(xiàn)NEC,。NEC超聲表現(xiàn)主要包括：腸壁黏膜下或漿膜見(jiàn)氣體回聲，腸腔擴(kuò)張積液,，腹腔積液,，門(mén)靜脈積氣等，國(guó)外研究已發(fā)現(xiàn)可在患兒僅有非特異性臨床表現(xiàn),，但X線(xiàn)尚無(wú)NEC表現(xiàn)時(shí)早期發(fā)現(xiàn)NEC,，但目前國(guó)內(nèi)臨床的超聲醫(yī)師僅有初步的相關(guān)研究和嘗試，以至超聲早期發(fā)現(xiàn)NEC對(duì)于新生兒科醫(yī)師和外科醫(yī)師屬于奢望,。

2．腸道微生態(tài)目前的細(xì)菌培養(yǎng)方法不能檢測(cè)

腸道微生態(tài),，采用16SRNA檢測(cè)技術(shù)可檢測(cè)腸道微生物，了解早產(chǎn)兒腸道微生態(tài)情況,，通過(guò)深入研究探討其在預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒發(fā)生NEC中的價(jià)值,。近年來(lái)使用的高通量測(cè)序技術(shù)是目前最先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù),，具備通量高、測(cè)序快,、準(zhǔn)確度高等特點(diǎn),，可全面描述微生物群落的復(fù)雜性和多樣性。期望這一實(shí)驗(yàn)研究能早日進(jìn)入并指導(dǎo)臨床,。

3．生物學(xué)標(biāo)志物很多研究已在探討NEC生物學(xué)標(biāo)志物的診斷價(jià)值,，研究發(fā)現(xiàn)很多特異性腸道相關(guān)蛋白，如上皮生長(zhǎng)因子,、interalpha抑制蛋白,、小腸脂肪酸結(jié)合蛋白、糞便鈣衛(wèi)蛋白等在新生兒NEC早期診斷中具有潛在應(yīng)用價(jià)值,。但這些單一指標(biāo)的診斷價(jià)值有限,。蛋白組學(xué)技術(shù)在新生兒醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用價(jià)值已引起關(guān)注，最新的研究是2014年通過(guò)蛋白組學(xué)分析檢測(cè)尿蛋白生物標(biāo)志物,，以探討其對(duì)早產(chǎn)兒NEC早期診斷和預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的價(jià)值,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：同時(shí)檢測(cè)尿液中多個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物（α－2－巨球蛋白樣蛋白1、分化蛋白14簇,、半胱氨酸蛋白酶抑制劑13,、纖維蛋白原α鏈、色素上皮衍生因子,、視黃醇結(jié)合蛋白4等）,。在早期診斷早產(chǎn)兒NEC及預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后中具有價(jià)值。但這些研究數(shù)據(jù)尚未成為臨床診斷的指南,。

腸腔擴(kuò)張

三,、早產(chǎn)兒NEC的外科治療原則和目前現(xiàn)狀

早產(chǎn)兒NEC外科干預(yù)的絕對(duì)指征也是腸穿孔；相對(duì)指征同樣包括了內(nèi)科治療后病情惡化,，如嚴(yán)重的酸中毒或血小板減少,、休克、少尿,、腹塊,。雖然理論上，探察的最佳時(shí)機(jī)應(yīng)該是當(dāng)嚴(yán)重的腸壞死后,，穿孔未發(fā)生時(shí),。但確定這個(gè)“機(jī)會(huì)之窗”被證明是極具挑戰(zhàn)性，目前的一些回顧性分析未能回答我們的疑問(wèn)：為什么一些NEC患兒能安然無(wú)恙,，而另一些則會(huì)發(fā)展為重癥疾病,。因此，目前臨床上認(rèn)為無(wú)論是極低出生體質(zhì)量還是低出生體質(zhì)量NEC患兒首要手術(shù)指征是腹部X線(xiàn)片提示出現(xiàn)“氣腹”,；對(duì)于未出現(xiàn)氣腹,，但腹腔穿刺穿出血性或糞汁樣液體或出現(xiàn)明顯腹脹,，大量便血，腹部X線(xiàn)片提示門(mén)靜脈積氣,、固定腸襻或中大量腹水,，血白細(xì)胞升高或血小板降低等NEC進(jìn)行性加重的臨床征象的所有病例，亦有明確的手術(shù)指征,。對(duì)于穿刺陰性但仍有懷疑者,，必要時(shí)可以進(jìn)行少量生理鹽水灌洗，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腸壞死出血,，予以積極的手術(shù)治療,。

原則上外科切除僅為穿孔或壞死的腸組織，保留回盲部,，記錄存活的長(zhǎng)度和壞死的長(zhǎng)度,，這對(duì)于預(yù)防早產(chǎn)兒今后的短腸綜合征、保留足夠長(zhǎng)度的健康腸管尤其重要,。故腸造瘺術(shù)是極低出生體質(zhì)量及低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒的首選手術(shù)方式，具有手術(shù)時(shí)間短,、操作損傷少,、減少吻合口漏的優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床危重病例,。

以往對(duì)超低出生體質(zhì)量?jī)汉蜆O危重低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒的床旁局部麻醉下右下腹置入引流物的“暫時(shí)性外科處理”,，正在被質(zhì)疑，多數(shù)研究認(rèn)為該手術(shù)方法并未處理壞死腸管,，其手術(shù)效果具有一定的局限性,。

總之，NEC仍然是早產(chǎn)兒死亡和發(fā)病的重要原因,，目前進(jìn)行的研究有望今后指導(dǎo)臨床進(jìn)行早期診斷和干預(yù)以改善預(yù)后,。NEC是多種因素引起的早產(chǎn)兒腸道炎癥性疾病，母乳喂養(yǎng)和使用益生菌是最有效的預(yù)防措施,，同時(shí)應(yīng)注意產(chǎn)前母親使用激素,、優(yōu)化早產(chǎn)兒喂養(yǎng)策略、預(yù)防感染,、避免長(zhǎng)期使用抗生素和抗酸制劑等綜合措施具有同樣重要的作用,。