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樊占杰 馮義朝 ?。?a target='_blank'>延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 陜西 延安 716000） 【摘要】 胃癌是我國高發(fā)的消化道腫瘤之一,由于缺少有效的篩查方法,其早期診斷率低而死亡率較高。近幾十年,聯(lián)合檢測血清胃蛋白酶原,、胃泌素-17和抗幽門螺桿菌IgG抗體篩查萎縮性胃炎和胃癌逐漸被應(yīng)用于臨床,。相較于X線和胃鏡檢查,該方法具有非侵入性、價格低廉,、簡便易行和重復(fù)性好等優(yōu)勢,。能在胃黏膜組織形態(tài)學(xué)改變之前更全面、早期反映胃黏膜的功能狀態(tài),。普遍被人群和學(xué)者接受,適合高危人群篩查和大規(guī)模普查,。 【關(guān)鍵詞】 胃蛋白酶原;胃泌素-17;幽門螺桿菌 【中圖分類號】R37 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-1752（2016）18-0232-03 胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。我國是胃癌的高發(fā)區(qū),，據(jù)2008年中國腫瘤登記年報統(tǒng)計,，我國以胃腺癌為主，新發(fā)病例數(shù)占全球的48.6%,，死亡病例數(shù)占全球的47.8%,。胃癌的預(yù)后和確診時進(jìn)展程度密切相關(guān)，早期胃癌檢出率越高,，其病死率會越低,。早期胃癌的5年生存率超過90%，中晚期胃癌的5年生存率則不足30%,。目前我國早期胃癌檢出率低于10%,，死亡率高居惡性腫瘤死因順位第3位。因此,，尋求一種簡便易行的方法篩查萎縮性胃炎等胃癌高危人群,，并繼以動態(tài)隨訪或胃鏡精查，以期提高早期胃癌的檢出率是胃癌防控的重要策略,。[1-2] 1.幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,HP） HP與胃癌關(guān)系密切,，被WHO列為人類胃癌的肯定致癌源。流行病學(xué)調(diào)查顯示,，全世界大約75%的胃癌發(fā)生歸因于HP感染,。Formen等[3]發(fā)現(xiàn)胃癌患者組血清中抗HP-IgG抗體陽性率明顯高于對照組（平均滴度分別90ng/ml和3.61ng/ml）,，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且抗HP-IgG滴度與胃癌發(fā)生之間存在量效關(guān)系,。一項納入762例非賁門部胃癌的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[4],，相對于HP陰性人群，HP陽性人群的非賁門部癌的發(fā)生率提高到2.97倍(95%CI 2.34-3.77),，HP陽性人群10年后非賁門部癌的發(fā)生率是HP陰性人群的5.93倍(95%CI 3.41-10.30),。相反，根除HP預(yù)防胃癌的對照研究和meta分析結(jié)果顯示,，在胃黏膜萎縮和（或）化生前根除HP可顯著降低胃癌發(fā)生風(fēng)險[5-6],。在我國，普通人群HP感染率超過50%,。HP介導(dǎo)慢性胃炎,，慢性胃炎啟動“Correa”致癌模式已被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，即HP感染→慢性胃炎→胃黏膜腺體萎縮伴或不伴腸上皮化生（包括輕度,、中度,、重度）→上皮內(nèi)瘤變（包括高低級別、級別上皮內(nèi)瘤變和早期胃癌）→進(jìn)展期胃癌,。 高早期胃癌檢出率,，關(guān)鍵在于及時發(fā)現(xiàn)中重度、多灶性萎縮性胃炎和上皮內(nèi)瘤變,，并積極干預(yù),。可見,，HP感染是HP胃炎和胃癌發(fā)生的最根本原因，在腸化生之前行根除HP治療可以阻斷“Correa”過程,，降低胃癌的發(fā)病率,，進(jìn)而降低其死亡率[7]。 ?、裥途晔潜磉_(dá)VacA和CagA蛋白的有毒菌株,，致癌性強(qiáng)，我國人群感染的HP大部分為Ⅰ型菌株,。前者作用于細(xì)胞膜上的質(zhì)子泵（K -H -ATP酶）,，破壞離子間的正常轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致胃酸分泌減少和細(xì)胞空泡樣變性,；抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),，使HP逃避人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，導(dǎo)致胃黏膜上皮細(xì)胞長期慢性感染,；促進(jìn)細(xì)胞生長因子及受體的過度表達(dá),，抑制細(xì)胞的修復(fù)功能,，引起胃黏膜增生和癌變[8]。后者可以激活COX-2以及抑制熱休克蛋白70,，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡,；上調(diào)癌基因性miro-RNA和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子NF-KB，促進(jìn)腸上皮化生,；破壞p53的抑癌基因通路,，使上皮細(xì)胞過度增殖和DNA合成增加，最終導(dǎo)致胃黏膜萎縮,、腸化生及惡性轉(zhuǎn)化[9],。此外，HP產(chǎn)生尿素酶分解尿素產(chǎn)生的NH3形成氨云包圍菌體使其免受胃酸損害,，并刺激胃黏膜腺體頸部多能干細(xì)胞腸上皮化生和不典型增生,，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。 2.胃蛋白酶原（pepsinogen,PG） PG是胃蛋白酶的前體,，根據(jù)其生化性質(zhì)和免疫原性分為PGⅠ和PGⅡ兩種亞型,，血清PG水平可反映不同部位胃黏膜腺體的數(shù)量和分泌功能。前者主要由胃體和胃底腺的主細(xì)胞和頸粘液細(xì)胞分泌,，主要反映泌酸腺細(xì)胞的功能,，胃酸分泌增多（消化性潰瘍），PGⅠ升高,，胃酸分泌減少（萎縮性胃炎和胃癌）,，PGⅠ降低。PGⅡ由胃底腺的主細(xì)胞,、頸粘液細(xì)胞以及胃竇幽門腺,、十二指腸Brunner腺共同分泌，可以反映胃黏膜細(xì)胞的分化程度,，是胃黏膜上皮細(xì)胞分化成熟的標(biāo)志,，PGⅡ水平相對較穩(wěn)定。PGR則與胃黏膜萎縮的進(jìn)展情況相關(guān)性較大[10],。 在組織學(xué)上,，胃底、胃體黏膜的上1/4為腺窩上皮,，下3/4為胃底腺,，胃底腺主要由主細(xì)胞、頸粘液細(xì)胞和壁細(xì)胞構(gòu)成,；胃竇黏膜的上1/2為腺窩上皮,，下1/2為幽門腺，幽門腺由幽門腺細(xì)胞和壁細(xì)胞構(gòu)成,。恰恰證實(shí)了我國萎縮性胃炎和胃癌好發(fā)部位為胃竇,，其次為賁門和胃體部[11],。因此，只有在胃黏膜中,、重度萎縮,，破壞腺窩上皮下的腺體時，血清胃功能才會出現(xiàn)質(zhì)的變化,，這要求學(xué)者在應(yīng)用“胃功能血清學(xué)指標(biāo)”篩查萎縮性胃炎時,，要按萎縮程度分層研究，才能提高篩檢的準(zhǔn)確度,。胃黏膜無病變或輕微病變未損害胃底腺時,，血清PG濃度正常，胃底體黏膜萎縮時,，主細(xì)胞和頸粘液細(xì)胞數(shù)量減少,，PGⅠ分泌下降；隨著萎縮程度加重,，被幽門腺或化生的腸上皮代替,，因幽門腺和腸上皮無主細(xì)胞和頸粘液細(xì)胞，PGⅠ分泌進(jìn)一步下降,，而PGⅡ亦可來源于幽門腺和十二指腸Brunner腺,，血清PGⅡ濃度變化不大，導(dǎo)致PGR下降,。張玲霞等[12]分析788例胃疾病者,，發(fā)現(xiàn)血清PGⅠ和PGR水平在對照組（121.79ug/L、10.98）,、慢性萎縮性胃炎組（87.43ug/L,、8.76）和胃癌組（57.43ug/L、3.14）呈明顯下降趨勢,，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）,，與國內(nèi)多數(shù)學(xué)者研究結(jié)果相符。謝津璧等[13]研究胃蛋白酶原與胃癌的關(guān)系表明,，PGⅠ及PGR的異常降低可預(yù)警胃癌的發(fā)生的可能，適合大規(guī)模人群的胃癌篩查,，診斷胃癌的PGⅠ最佳界值為62.53ug/L（靈敏度為70.4%,，特異度為56.4%，AUC為0.821）,，血PGR最佳界值為5.45（靈敏度為87.5%,，特異度為64.6%，AUC為0.909）,，血清PGⅠ和PGR可精確反映胃黏膜的形態(tài)和功能,，被稱為胃黏膜的“血清學(xué)活檢”,。 檢測血清PG篩查胃癌和癌前病變在日本、芬蘭,、挪威等國家廣泛開展,。Miki等采用X線造影法和PG法對5567例體檢者進(jìn)行胃癌篩查，以PGⅠ《70ug/L且PGR《3.0作為臨界值,，X線造影法和PG法的胃癌檢出率分別為0.05%和0.18%,，陽性預(yù)測值分別為0.8%和1.4%。Miki認(rèn)為,，此臨界值檢測萎縮性胃炎的靈敏度和特異度分別為93.0%和88.0%,，檢測胃癌的靈敏度和特異度分別為84.6%和67.2%[14-15]。在我國,，張玲霞等提出,，PGⅠ《82.6ug/L且PGR《6.05診斷萎縮性胃炎的靈敏度和特異度均超過70%。袁媛[16]用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）分析我國北方地區(qū)大規(guī)模自然人群血清PG水平,，推薦采用PGⅠ《70ug/L且PGR《7.0篩查早期胃癌更適合我國人群,。這些研究間接提示，種族基因,、生活環(huán)境,、檢測方法和胃癌病理類型不同等因素，可能會對PGⅠ和PGR篩查胃癌的臨界值造成不同程度的影響,。因此,，應(yīng)考慮各種綜合因素，采用受試者工作特征曲線確定本地區(qū)篩查胃癌最佳臨界值,，以提高篩查的效度,。 3.胃泌素-17（Gastrin-17，G-17） G-17是由胃竇G細(xì)胞合成分泌的胃腸道激素,，主要作用為刺激胃酸分泌,，促進(jìn)胃腸道上皮細(xì)胞增殖和分化。它是反映胃竇分泌功能的敏感指標(biāo),，用于篩查和診斷萎縮性胃炎和胃癌,。理論上胃竇萎縮時幽門腺減少，G細(xì)胞數(shù)量下降,，血清G-17水平下降,；胃體萎縮時泌酸腺減少，胃內(nèi)呈現(xiàn)低酸狀態(tài),，導(dǎo)致血清G-17水平升高,；全胃多灶性萎縮時，G-17降低,。馬穎杰等[11]對106例慢性萎縮性胃炎按萎縮部位進(jìn)行分層研究發(fā)現(xiàn),，與對照組相比,，胃體萎縮組的G-17水平顯著升高，胃竇萎縮組和全胃多灶性萎縮組則顯著降低（P＜0.05）,；同一萎縮部位按萎縮程度進(jìn)行分層,，結(jié)果表明，胃竇萎縮組和全胃多灶性萎縮的G-17水平隨萎縮程度加重逐漸下降,，而胃體萎縮組的G-17水平隨萎縮程度加重呈升高趨勢（P＜0.05）,。對于胃癌患者，胃泌素水平的升高幅度與癌變部位,、病理類型和臨床分期有關(guān),。近端胃癌者，癌組織自身分泌胃泌素,，并且破壞壁細(xì)胞泌酸腺,，胃內(nèi)酸度降低使血清G-17水平反饋性升高。黃廣建等[17]分析不同部位胃癌患者發(fā)現(xiàn),，近端胃癌者的血清胃泌素水平高于胃竇癌組和對照組（P＜0.05）,。并隨著胃癌臨床分期增高呈上升趨勢，且腸型胃癌高于彌散型,。 大量研究表明[18-20],，高胃泌素血癥（Hypergastrinemia，HG）是胃癌發(fā)生的高危因素,，與HP感染具有協(xié)同作用,，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的增殖復(fù)制，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移,，抑制胃癌細(xì)胞的凋亡,。INS-GAS轉(zhuǎn)基因鼠實(shí)驗(yàn)表明[21]，在HG刺激下,，胃黏膜壁細(xì)胞數(shù)量增殖分化活躍,，胃酸分泌增多，5個月后壁細(xì)胞數(shù)量開始下降,，進(jìn)而發(fā)生胃黏膜萎縮,、腸化、上皮內(nèi)瘤變,，20個月后6/8只發(fā)展成胃體癌,。曹勤等[22]對比分析458例胃疾病患者的胃鏡病理檢查和血清學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)胃癌組G-17水平較對照組顯著升高（P＜0.05）,，且和腫瘤部位無關(guān)。高原[23]也證實(shí)了這一結(jié)果,，胃癌組織中存在大量G-17分泌細(xì)胞,，隨著胃癌的進(jìn)展,，G-17在癌組織中的表達(dá)率呈上升趨勢?？赡苁菑奈s發(fā)展為癌變的過程中,，G-17由胃癌組織自身分泌有關(guān)。亦有研究發(fā)現(xiàn),，血清胃泌素水平過低也可導(dǎo)致胃黏膜上皮細(xì)胞的癌變,。丹麥的一項轉(zhuǎn)基因鼠試驗(yàn)中，將白鼠的胃泌素基因敲除,，一年后6/10只白鼠發(fā)生胃竇癌,。張忠等[24]用ELISA法檢測3906份血清樣品的G-17水平，結(jié)果顯示,，胃癌組患者的血清G-17水平明顯低于非萎縮性胃炎組和萎縮性胃炎組（P＜0.05）,。日本研究表明，異常低水平的血清G-17是早期胃癌的高危指標(biāo),可能的機(jī)制是,，胃泌素缺乏時,，胃酸分泌減少，胃內(nèi)PH升高,，有利于細(xì)菌在胃內(nèi)生長繁殖,，產(chǎn)生致癌物質(zhì)有關(guān)?？梢?，血清G-17水平的異常升高或降低均能引發(fā)胃癌。但是,，由于胃泌素作用的復(fù)雜性且易受多種因素影響,，單一用胃泌素篩查胃癌有一定局限性。曹勤等[25]研究表明,，聯(lián)合PG,、G-17、抗HP-IgG抗體能準(zhǔn)確判斷病變的部位和程度,，提高早期胃癌的診斷率,。中國早期胃癌篩查方案國際研討會，初步截定G-17《1pmol/L或G-17》15pmol/L,，PGⅠ《70ug/L且PGR《7.0為胃癌精查的血清學(xué)界值,。 可見，在萎縮性胃炎患者中,，僅胃體萎縮時,，血清PGⅠ、PGR降低G-17升高；僅胃竇萎縮時,，PGⅠ,、PGR不變G-17降低；若三者同時下降,提示全胃多灶性萎縮,，此時患胃癌風(fēng)險最高,，Mizuno等[26]通過病例對照研究證實(shí)了這一點(diǎn)。 4.小結(jié) 綜上所述,，HP-IgG作為病因?qū)W指標(biāo),，PGⅠ和G-17分別是胃體和胃竇萎縮的血清學(xué)標(biāo)志，三者聯(lián)合檢測可以全面評估胃黏膜功能狀態(tài),，提高胃癌篩查與診斷的準(zhǔn)確性,，被認(rèn)為是胃黏膜的“血清學(xué)活檢”。相對于傳統(tǒng)的X線檢測,，其檢出率較高,，同時也解決了胃鏡檢查創(chuàng)傷大、操作繁瑣,、技術(shù)要求高等缺點(diǎn),，更適合早期胃癌篩查和大規(guī)模人群普查?！爸袊缙谖赴┖Y查及內(nèi)鏡診治共識意見”建議：聯(lián)合檢測血清PG,、G-17和抗HP-IgG抗體進(jìn)行初篩，以增加評估胃黏膜病變的范圍和程度的準(zhǔn)確性,，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行有目的的胃鏡和胃黏膜活組織病理學(xué)檢查,，靈敏度高降低了漏診率，特異度高降低了誤診率,，是一種符合我國國情的優(yōu)化篩查方案,。然而，由于目前研究樣本量較小,，不同的疾病進(jìn)展和部位可能具有相似表現(xiàn),，以及質(zhì)量控制欠佳等，亟待統(tǒng)一檢測方法,，加強(qiáng)質(zhì)量控制,，或者引入其它檢測指標(biāo)（如血清胃癌相關(guān)抗原、MicroRNA等胃癌相關(guān)基因）,。通過大規(guī)模,、多種心、高質(zhì)量的研究綜合評價血清抗HP-IgG,、PG和G-17篩查HP相關(guān)性胃病的臨床價值,，將會對我國胃癌的防治產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響,。 【參考文獻(xiàn)】 [1]Martel C,Ferlay J,Franceschi S,et al.Global burden of cancers attributable to infections in 2008:a review and synthetic analysis [J].Lancet 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