本指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)中藥治療IBS臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。此次指導(dǎo)原則在IBS概念,、亞型及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定等方面以羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)為主,。由于IBS不同亞型臨床表現(xiàn)及病理生理機(jī)制有一定的區(qū)別，故臨床試驗(yàn)應(yīng)分別設(shè)計(jì)觀察,。本指導(dǎo)原則重點(diǎn)針對(duì)IBS-D,、IBS-C的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)IBS-M,、IBS-U及針對(duì)多個(gè)亞型的研究?jī)H做原則性的提示,。研究者應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合中藥的組方特點(diǎn),，臨床前研究結(jié)果,，確定目標(biāo)藥物的研究靶點(diǎn)，明確臨床試驗(yàn)?zāi)康?。根?jù)試驗(yàn)?zāi)康募八幬镞m應(yīng)癥特點(diǎn),，依據(jù)臨床試驗(yàn)一般的原則，確定藥物的安全性,、有效性觀察重點(diǎn),，進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究應(yīng)以安全性和有效性為綱,，貫穿整個(gè)目標(biāo)適應(yīng)癥研究的始終,，增強(qiáng)新藥研究的科學(xué)性和可靠性,。

IBS臨床治療的主要目的為改善臨床癥狀及提高患者的生存質(zhì)量。其臨床主要定位可分為以下三個(gè)方面：

1.定位于短期臨床單一主要癥狀的緩解,。根據(jù)臨床亞型的不同,，IBS有腹瀉型、便秘型,、混合型及不定型,，主要癥狀有腹痛、腹瀉,、便秘等,，對(duì)IBS主要臨床癥狀的改善有助于提高患者的生存質(zhì)量。

2.定位于針對(duì)IBS疾病的整體改善,。對(duì)于IBS-D而言,，應(yīng)注重關(guān)注腹痛癥狀的緩解及排便性狀的改善；對(duì)IBS-C而言,，應(yīng)注重關(guān)注腹痛癥狀的緩解及完全自主排便次數(shù)的改善,。

3.定位于IBS的遠(yuǎn)期療效（預(yù)防復(fù)發(fā)）。IBS作為一種功能性胃腸疾病,，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛,、難以控制的排便等癥狀造成的生活上的不便及心理上的影響，進(jìn)而影響患者的生存質(zhì)量,。長(zhǎng)程干預(yù),，預(yù)防復(fù)發(fā)是中醫(yī)的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)之一。

中醫(yī)證候的關(guān)注點(diǎn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有所不同,，與臨床癥狀有重合的部分,，但能更多地體現(xiàn)中醫(yī)的思維方式和視角，部分特異性癥狀的改善與生存質(zhì)量關(guān)聯(lián)性較大,。

（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)

（二）受試者選擇

1.納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康摹⑻幏教攸c(diǎn)及臨床前試驗(yàn)結(jié)果制定合適的納入病例標(biāo)準(zhǔn),，包括IBS亞型,、中醫(yī)證候、病情嚴(yán)重程度,、性別等,。所有的病例選擇應(yīng)符合倫理學(xué)要求，并考慮臨床結(jié)局有意義,。應(yīng)注意患者的年齡要求,。一般要求所有患者均行結(jié)腸鏡檢查，必要時(shí)結(jié)合病理活檢以排除腸道器質(zhì)性疾病可能,，結(jié)腸鏡及病理檢查的時(shí)間考慮在1年之內(nèi),。

隨著IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化，目前研究人群應(yīng)當(dāng)符合羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)或《中國(guó)腸易激綜合征專家共識(shí)意見（2015）》中特定亞型的定義,。另外,，進(jìn)入臨床試驗(yàn)者應(yīng)當(dāng)有臨床表現(xiàn)，且臨床表現(xiàn)應(yīng)當(dāng)有足夠的強(qiáng)度,，以便于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià),，得出可能的有臨床意義的改善。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

        排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點(diǎn),、目標(biāo)適應(yīng)癥的情況,，考慮有效性、安全性及倫理學(xué)等因素合理制定,。

        一般而言,，應(yīng)注意排除：特定研究亞型之外的其他亞型（如特異性針對(duì)某一癥狀,，如對(duì)腹痛的評(píng)價(jià)，同時(shí)涉及兩個(gè)或以上的亞型等除外）,；與本病癥狀可能相關(guān)的器質(zhì)性病變,；有影響消化道動(dòng)力的全身疾病,；正在或需要持續(xù)使用可能影響胃腸道功能的藥物,；合并精神疾病者等。

（三）中止/退出標(biāo)準(zhǔn)

IBS為功能性疾病,，如出現(xiàn)誤納,、嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥、意外妊娠等情況時(shí)可考慮中止或退出,。

（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

對(duì)于IBS臨床試驗(yàn)而言,，應(yīng)當(dāng)符合隨機(jī)、對(duì)照,、盲法等臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求,。

盡管IBS的發(fā)生存在著共同的病理生理機(jī)制，但不同亞型間的病理機(jī)制仍存在著一定的差別,。臨床除針對(duì)某一種特定臨床癥狀的研究（如腹痛）外,，應(yīng)盡可能地根據(jù)臨床亞型，獨(dú)立設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn),，以觀察有效性與安全性等內(nèi)容,。

（五）對(duì)照選擇

IBS臨床試驗(yàn)中，對(duì)照主要有安慰劑對(duì)照及陽(yáng)性藥物對(duì)照,。其中以安慰劑對(duì)照為基礎(chǔ),，任何相關(guān)藥物的評(píng)價(jià)中均應(yīng)設(shè)計(jì)安慰劑對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)為已知的有效藥物,，可在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病證藥物中擇優(yōu)選用,。應(yīng)選擇經(jīng)過嚴(yán)格臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，具有明確的安全性,、有效性研究數(shù)據(jù)的藥物,。目前不建議單獨(dú)設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照組，以后一旦確立標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案,，可設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照組,。即使標(biāo)準(zhǔn)藥物已確立，安慰劑仍為最充分,、最有決定性的對(duì)照,。因此，同時(shí)設(shè)立安慰劑對(duì)照及陽(yáng)性藥物對(duì)照的“三臂試驗(yàn)”可能會(huì)在將來的藥物研發(fā)中有所要求,。

（六）療程與觀察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)

根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康?、藥物處方特點(diǎn)和給藥途徑,，設(shè)定合理的療程和觀察時(shí)點(diǎn)。

根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康募岸ㄎ徊煌?，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也有所區(qū)別,。根據(jù)藥物的藥理作用和藥效動(dòng)力學(xué)早期試驗(yàn)結(jié)果決定是進(jìn)行長(zhǎng)期持續(xù)治療還是短期間歇性治療（或者如果條件成熟，兩種方案均進(jìn)行研究）,。為了充分確定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),，試驗(yàn)前期10—14天的導(dǎo)入期，應(yīng)作為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一部分,。在導(dǎo)入期內(nèi)，僅用既定的應(yīng)急藥物緩解IBS癥狀,。

（七）有效性評(píng)價(jià)

1.定位于短期臨床單一主要癥狀的緩解

針對(duì)IBS某種主要癥狀的藥物,，對(duì)此癥狀（如腹痛,、腹脹、腹部不適,、排便急迫感等）應(yīng)當(dāng)作為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行界定,。對(duì)主要癥狀的界定應(yīng)當(dāng)以藥物的作用機(jī)理為參考，其他療效指標(biāo)作為次要療效指標(biāo),。對(duì)預(yù)期的單一結(jié)局指標(biāo)而言,，重要的、有臨床意義的,、變化的展示是藥物得以批準(zhǔn)的基礎(chǔ),，同時(shí)要求其他的癥狀或體征并未惡化。

2.定位于針對(duì)IBS疾病的整體改善或預(yù)防復(fù)發(fā)

（1）主要結(jié)局指標(biāo)

目前沒有已驗(yàn)證的并廣為接受的IBS臨床終點(diǎn)結(jié)局評(píng)價(jià)方法,。當(dāng)前可用經(jīng)過部分驗(yàn)證的分級(jí)/結(jié)果參數(shù)來評(píng)估主要癥狀,。對(duì)于IBS-D，主要包括腹痛強(qiáng)度及糞便性狀評(píng)估,，其中糞便性狀的評(píng)估可參考Bristol糞便性狀量表,。對(duì)于IBS-C，主要終點(diǎn)指標(biāo)的兩大組成部分為腹痛強(qiáng)度的評(píng)估和排便頻率的評(píng)估（每周的完全自主排便次數(shù)）,。對(duì)于IBS其他亞型和旨在治療2種及其2種以上亞型的藥物研發(fā),，仍推薦使用總體評(píng)價(jià)法。主要終點(diǎn)指標(biāo)為有效率,。

對(duì)于腹痛強(qiáng)度的評(píng)價(jià),，推薦使用11等級(jí)（0—10）的數(shù)字等級(jí)量表，由患者每天對(duì)“過去24小時(shí)中最嚴(yán)重的腹痛”進(jìn)行分級(jí),。

有效者被定義為至少50%的觀察期內(nèi)滿足以下療效標(biāo)準(zhǔn)的患者,。

（2）次要結(jié)局指標(biāo)

由于目前擬定的復(fù)合終點(diǎn)尚未得到充分驗(yàn)證，因此IBS次要終點(diǎn)被認(rèn)為是主要終點(diǎn)的補(bǔ)充,，通常是對(duì)主要終點(diǎn)起輔助作用,。

可考慮的次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)有：癥狀分析、二分類結(jié)果測(cè)量指標(biāo),、IBS-SSS,、中醫(yī)證候評(píng)價(jià)、生存質(zhì)量評(píng)價(jià),、心理測(cè)評(píng)等,，可結(jié)合臨床試驗(yàn)藥物的特點(diǎn)有針對(duì)性地選擇使用。

（a）癥狀分析,。對(duì)癥狀的詳細(xì),、定量的分析（如程度、頻率,、消失時(shí)間,、復(fù)發(fā)次數(shù)、中位復(fù)發(fā)時(shí)間等）可作為重要的次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo),。也可參照二分類結(jié)果測(cè)量指標(biāo)的方法,，對(duì)單一癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（b）二分類結(jié)果測(cè)量指標(biāo),。常見有明顯減輕（adequate relief,，AR）、明顯緩解（satisfactory relief，SR）等,。

（c）IBS-SSS量表,。IBS-SSS量表的有效性、可靠性及對(duì)治療的敏感性已得到了驗(yàn)證,。其從腹痛的程度,、腹痛的頻率、腹脹的程度,、排便滿意度及對(duì)生活的影響5個(gè)方面計(jì)算總分,。

（d）證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候療效為復(fù)合性指標(biāo),，包括主癥和次癥共同積分的改變,。應(yīng)重視各指標(biāo)的權(quán)重值的合理確定。需要注意證候診斷標(biāo)準(zhǔn)與證候評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別,，兩者不能完全等同,。

過去研究中采用尼莫地平法進(jìn)行證候療效的判定。

國(guó)內(nèi)有已開發(fā)的IBS中醫(yī)證候量表,，從肝郁脾虛,、脾胃虛弱、脾腎陽(yáng)虛等維度對(duì)IBS證候進(jìn)行診斷及評(píng)價(jià),，具有良好的信度和效度,。但其對(duì)某一特定中醫(yī)證候評(píng)價(jià)價(jià)值仍有待于進(jìn)一步確定。

在中藥臨床療效評(píng)價(jià)中體現(xiàn)中醫(yī)藥治療特色是理想的目標(biāo),，廣義的中醫(yī)藥特色的界定是中醫(yī)藥區(qū)別于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所在,，能解決現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不能解決的問題。但對(duì)中醫(yī)藥特色的界定不宜過于寬泛,，如歸結(jié)為某種普遍的證候的改善,，此不利于中藥新藥特點(diǎn)的細(xì)化，影響藥物的臨床使用定位,。不同中藥組成不同，建議將中藥新藥的治療特色歸結(jié)到具體的主要癥狀上,，且此癥狀在臨床試驗(yàn)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注,。

（e）生存質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。IBS嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,，對(duì)IBS患者生存質(zhì)量的測(cè)評(píng)量表包括疾病專用量表與普適性量表,。常用的疾病專用量表有腸易激綜合征生存質(zhì)量量表（IBS-QOL），普適性的量表如SF-36等,。但I(xiàn)BS-QOL量表及SF-36量表均需獲得授權(quán)方可使用,。

患者報(bào)告結(jié)局量表（Patient reported outcomes，PRO）是近些年來國(guó)外在健康相關(guān)的生存質(zhì)量之上發(fā)展起來的評(píng)價(jià)指標(biāo)。國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的可用于IBS臨床療效評(píng)價(jià)的PRO量表有“基于慢性胃腸疾病患者報(bào)告臨床結(jié)局評(píng)價(jià)量表”,，該量表以患者為中心,，從全身癥狀、消化不良,、反流,、心理、排便,、社會(huì)功能六個(gè)維度評(píng)價(jià)慢性胃腸疾病的干預(yù)效果,，該量表具有良好的信度和效度。

（f）心理測(cè)評(píng),。IBS發(fā)病與精神心理因素密切相關(guān),，對(duì)精神心理狀態(tài)的測(cè)量常作為IBS臨床療效評(píng)價(jià)的輔助指標(biāo)。臨床常用的心理狀態(tài)測(cè)評(píng)量表如焦慮自評(píng)量表（SAS）,、抑郁自評(píng)量表（SDS）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）,、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）等，各個(gè)量表之間的繁簡(jiǎn)程度不一,，部分量表需要一定的專業(yè)資格，研究中根據(jù)需要使用,。

（八）安全性評(píng)價(jià)

由于IBS并沒有生命危險(xiǎn),，治療干預(yù)措施的安全性比較重要,。同時(shí)，由于IBS需要長(zhǎng)時(shí)間的間歇或連續(xù)服藥,，因此，應(yīng)盡可能長(zhǎng)時(shí)間地收集藥物安全性數(shù)據(jù),，以便對(duì)藥物的安全性進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估,。對(duì)于長(zhǎng)期連續(xù)服用的藥物，應(yīng)觀察6個(gè)月的陽(yáng)性治療,；而短期間歇服用的藥物,，治療時(shí)間不同，但至少記錄用藥療程2—3倍時(shí)間的觀察結(jié)果,。

除一般狀況,、生命體征（體溫、脈搏、呼吸,、血壓）,、血、尿,、便常規(guī),，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)外,，應(yīng)對(duì)用藥處方進(jìn)行分析，針對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)重點(diǎn)觀察,。

（九）合并用藥

研究期間應(yīng)限制使用伴隨用藥,。應(yīng)避免使用有止痛作用的藥物和其他作用于腸功能的藥物。如有應(yīng)急情況,，在適當(dāng)情況下可使用,，并應(yīng)詳細(xì)記錄。應(yīng)明確規(guī)定和評(píng)估應(yīng)急藥物的療效（和安全性）,。在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前,，IBS患者應(yīng)有穩(wěn)定的生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣，并在整個(gè)試驗(yàn)過程中持續(xù)保持,。

（十）試驗(yàn)的質(zhì)量控制

申辦方應(yīng)當(dāng)選擇一種方式以便于評(píng)價(jià)每天的癥狀和體征,，以便于患者在試驗(yàn)過程中每天評(píng)價(jià)他們的癥狀或體征（如癥狀日記、交互式語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)等）,。

對(duì)于需要主觀評(píng)價(jià)的指標(biāo),，質(zhì)量控制至關(guān)重要。建議臨床試驗(yàn)前對(duì)評(píng)價(jià)者進(jìn)行一致性的培訓(xùn),。若在試驗(yàn)的某個(gè)階段（如探索性試驗(yàn)階段）未采取盲法設(shè)計(jì),，應(yīng)著重注意保證評(píng)價(jià)者與數(shù)據(jù)分析者均處于盲態(tài)，降低偏倚性,。

（十一）統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求,。病例數(shù)的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和法規(guī)的要求計(jì)算。評(píng)價(jià)有效性時(shí),，申辦方應(yīng)當(dāng)考慮兩種不同的方式：兩者間有效率的差異（此有效率當(dāng)事先定義,，并且療效從臨床考慮有意義）；兩組間平均分的差異檢驗(yàn)（或與基線的差異均值）,。在多數(shù)情況下,，一種有效的藥物采用上述兩種方法結(jié)果一致。

（十二）隨訪

IBS有必要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,，以觀察藥物的長(zhǎng)期治療作用或維持緩解的作用,。相關(guān)內(nèi)容見“療程與觀察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)”,。

（十三）其他

臨床定位不同則難度不同，臨床試驗(yàn)所需的資源也有差異,，在藥品研發(fā)過程中應(yīng)充分考慮付出和獲益之間的關(guān)系,。