吳雯靜,，丁林瀟瀟，江駿榮,，余運(yùn)芳,，汪穎,，姚和瑞

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科

姚和瑞教授團(tuán)隊(duì)在ASCO現(xiàn)場(chǎng)

T-DM1±帕妥珠單抗一線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)TH方案，似乎一線治療T-DM1的挑戰(zhàn)未能成功,。

但由于T-DM1的等效和安全性,，以及基于其他的一線治療的研究，該藥一線治療地位得到廣泛重視,。本次ASCO大會(huì)報(bào)道了MARRIANNE研究最終總生存（OS）及安全性數(shù)據(jù)（Abstract1003）,。

MARIANNE研究（NCT1120184）入選標(biāo)準(zhǔn)為紫杉醇或長(zhǎng)春堿類（新）輔助治療后超過6個(gè)月進(jìn)展的，局部復(fù)發(fā)或未治療的轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者,。隨機(jī)分配為3個(gè)一線治療組：

◇曲妥珠單抗 多西他賽或紫杉醇（HT,；n=365）

◇T-DM1 安慰劑（T-DM1；n=367）

◇T-DM1 帕妥珠單抗（T-DM1 P,；n=363）。

更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪（中位時(shí)間54個(gè)月）顯示,，HT組,、T-DM1組及T-DM1 P組的中位OS相當(dāng)，分別為50.9,，53.7及51.8個(gè)月,，但含T-DM1組≥3級(jí)不良事件（AEs）發(fā)生率更低，最終的療效及安全性與初步分析和既往研究一致,。此次MARIANNE研究的最終結(jié)果再次確認(rèn)了一線治療中TDM-1對(duì)比常規(guī)化療聯(lián)合靶向治療的等效性和安全性,。

此外，2017年ASCO還報(bào)道了另一個(gè)有關(guān)TDM-1安全性的KAMILLA研究（Abstract 1033）,。這是一個(gè)大型單臂,、非盲、Ⅲb期隊(duì)列研究,，入組的2002例患者來自40個(gè)國(guó)家共287個(gè)研究機(jī)構(gòu),，均為HE2陽(yáng)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,，接受接受T-DM1后線治療,。KAMILLA的主要研究結(jié)局是安全性。

初步分析顯示,，大部分患者既往接受過≥2線治療（0~1線占29.7%,；≥2線占66%）。T-DM1的中位治療時(shí)間為5.6個(gè)月,。其中40.8%（n=816）的患者出現(xiàn)≥3級(jí)以上不良事件,，常見的有貧血、血小板減少及疲乏等,。2.2 %（n=45）的患者出現(xiàn)了5級(jí)不良事件,。大部分治療中斷是因?yàn)榧膊∵M(jìn)展（n=1495,78.1%）,。0~1線治療、2線,、3線,、4線及5線以上治療患者的中位PFS分別為8.3、6.5,、5.9,、5.6及5.6月；中位OS為27.2個(gè)月,。

臨床前研究證實(shí),，T-DM1與帕妥珠單抗具有協(xié)同作用，但MARIANNE研究中T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗方案不優(yōu)于TH方案,，這似乎與CLEOPATRA雙靶獲益的結(jié)論相矛盾,，具體原因有待進(jìn)一步分析。

ABC3專家組認(rèn)為這與兩研究的入組患者的差異有關(guān)：CLEOPATRA研究中的絕大部分患者既往未接受過曲妥珠單抗治療（只有88/800例在輔助或新輔助中用過曲妥珠）,，而MARRIANNE研究中有30%的患者既往在使用過曲妥珠,，當(dāng)然這也可能與DM1不是單獨(dú)使用而是結(jié)合在曲妥珠單抗上有關(guān)。

抗體偶聯(lián)藥物的優(yōu)勢(shì)是靶向地將化療藥物送至腫瘤細(xì)胞,，降低了正常細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,。基于MARIANNE研究中T-DM1單藥不劣于TH且具有較好的安全性,，現(xiàn)在乳腺癌指南將該藥納入一線可選抗HER2方案,，而KAMILLA研究進(jìn)一步證實(shí)了其安全性。因此,，基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌一線治療的最佳選擇仍是帕妥珠單抗＋曲妥珠單抗＋紫衫類化療，而T-DM1單藥或曲妥珠單抗聯(lián)合化療也是可選一線方案,，特別是在帕妥珠單抗不可及的情況下,。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，與HR-/HER2 乳腺癌相比,，HR /HER2 腫瘤具有截然不同的生物學(xué)特征和預(yù)后,。針對(duì)所謂“雙陽(yáng)性”患者，如何權(quán)衡化療,、靶向和內(nèi)分泌治療也成為大家關(guān)注的熱點(diǎn),。

TAnDEM研究和EGF30008研究顯示，單靶 AI對(duì)比單獨(dú)AI一線治療HR /HER2 晚期乳腺癌雖然能夠顯著提高患者的PFS,，但OS并未有明顯獲益,。對(duì)于這部分晚期乳腺癌患者，現(xiàn)有指南優(yōu)先推薦靶向 化療的模式，而某些經(jīng)選擇的患者（DFS長(zhǎng),、ER/PR強(qiáng)陽(yáng)性,、腫瘤負(fù)荷小、化療禁忌或抗拒化療）,，可嘗試靶向 內(nèi)分泌治療,，甚至可以單用內(nèi)分泌治療。

2016年,，圣安東尼奧會(huì)議上報(bào)道的PERTAIN Ⅱ期臨床研究提示,，與曲妥珠單抗 AI相比，曲妥珠單抗 帕妥珠單抗 AI治療使患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%,，有學(xué)者甚至認(rèn)為,，PERTAIN研究提示部分患者可以避免誘導(dǎo)化療而采用靶向 內(nèi)分泌的治療方式。

有趣的是,，本次ASCO會(huì)議上又報(bào)道了一項(xiàng)雙靶 內(nèi)分泌治療的新研究—ALTERNATIVE（Abstract 1004）,，該研究旨在（新）輔助或晚期一線曲妥珠單抗 化療進(jìn)展后的HER2 /HR 晚期乳腺癌患者中，評(píng)估拉帕替尼（L） 曲妥珠單抗（T）聯(lián)合AI對(duì)比單靶T AI或L AI的療效,。

ALTERNATIVE研究一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn),，將入組的355例絕經(jīng)后乳腺癌女性按1:1:1隨機(jī)分為三組，分別接受T（8mg/kg→6mg/kg iv, q3w） L（1000mg/d） AI,，或T AI，或L（1500mg/d） AI治療,。主要研究終點(diǎn)是雙靶對(duì)比單靶（L T vs. T vs. L）的PFS,，次要研究終點(diǎn)包括單靶組間PFS（L vs. T），OS,，ORR和安全性,。

分組情況為L(zhǎng) T（n=120），T（n=117）,，L（n=118）,。研究結(jié)果顯示，L T組患者的PFS顯著優(yōu)于單藥T組（mPFS為11 vs 5.7個(gè)月,；HR=0.62,，P=0.0064）。不同亞組分析也證實(shí)L T可提供獲益,，L和T的mPFS分別為8.3和5.7月（HR=0.71,，P=0.0361）。

L T,、T和 L組的ORR分別為32%,，14%，19%,。OS的數(shù)據(jù)還未成熟,。

L T,，T和 L組最常見的治療不良事件（任何組≥15%）為腹瀉（69%，9%,，51%）,、皮疹（36%，2%,，28%）,、惡心（22%，9%,，22%）和甲溝炎（30%,，0%,15%）。ALT/AST超過正常上限3倍的肝功異常發(fā)生率分別為4%,、6%和16%,。治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（SAEs）分別為5%、2%和4%,，治療相關(guān)死亡發(fā)生率分別為3%,、4%和5%。

ALTERNATIVE研究提示,，在HER2 /HR 晚期乳腺癌患者中,，雙重HER2抑制（L T AI）與單靶T AI相比，可以為患者提供PFS獲益,，但L T治療也使不良反應(yīng)增加,。單靶向聯(lián)合AI治療可使患者得到8.3（L AI）和5.7個(gè)月（T AI）的PFS。

可以說,，本次ASCO大會(huì)的ALTERNATIVE研究所提供的證據(jù)讓我們眼前一亮,，結(jié)合既往TAnDEM、EGF3008等抗HER2聯(lián)合內(nèi)分泌的研究,，表明雙重拮抗策略有望成為部分高選擇患者的一線治療優(yōu)選,，而關(guān)鍵在于如何篩選出這部分人群。

HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)30%～50%,。一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,，患者的平均生存時(shí)間只有1~2年。半個(gè)世紀(jì)以來,，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移最有效的治療手段是局部治療,，比如立體定向放療或全腦放療（WBRT）等。而血腦屏障的存在,，導(dǎo)致缺乏針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的有效治療,，這是腦轉(zhuǎn)移難治的主要原因。

Landscape研究提示，在WBRT之前給予拉帕替尼 卡培他濱,，可以使患者獲得65%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀反應(yīng)率（CNS-OR）,，OS達(dá)17個(gè)月，為HER2陽(yáng)性MBC腦轉(zhuǎn)移患者帶來一線治療的曙光,。

來那替尼是一種不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制劑,，具有抗HER1、HER2,、HER4活性,，前期研究發(fā)現(xiàn)其單藥CNS-OR約為8%。2017 ASCO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)來那替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（BCBM）的Ⅱ期單臂臨床研究——TBCRC022（Abstract 1005,，NCT01494662）,，該研究入組了39例腦轉(zhuǎn)移灶＞1cm（最終分析37例）的患者，均未使用過拉帕替尼或卡培他濱且在局部治療后進(jìn)展（3人除外）,。這些患者平均接受過2線（0~6）治療,，其中65%的患者接受過WBRT。

入組患者接受卡培他濱（750mg/m2, bid, d1-d14, q3w）聯(lián)合來那替尼（240mg/d）治療,。結(jié)果顯示,，18/37（49%）例患者獲得中樞緩解（CNS ORR，所有CNS靶病灶體積相加縮小≥50%）,，1年總生存率約為63%,。雖然TBCRC022是一項(xiàng)Ⅱ期單臂研究，但取得了很好的結(jié)果,，提示來那替尼 卡培他濱或許是HER2 BCBM的新希望,。

綜上所述，化療,、抗HER2治療和內(nèi)分泌治療都是HR /HER2 晚期乳腺癌的主要治療手段，其中抗HER2治療是基礎(chǔ),，在這基礎(chǔ)上的聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療,，雙靶聯(lián)合化療或雙靶聯(lián)合內(nèi)分泌等等都是未來的研究焦點(diǎn)。

從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看,， HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌最佳的一線治療仍是帕妥珠 曲妥珠 紫衫類化療,，T-DM1單藥或曲妥珠單抗 化療也是標(biāo)準(zhǔn)一線方案，特別是在帕妥珠單抗不可及的地區(qū),。

HR /HER2 晚期乳腺癌的治療局面正在轉(zhuǎn)變,，在某些經(jīng)選擇的患者如非快速進(jìn)展、不接受化療,，靶向聯(lián)合內(nèi)分泌的雙拮抗治療模式,，特別是雙靶聯(lián)合內(nèi)分泌，有望成為疾病進(jìn)展后的備選有效方案，甚至可能成為一線治療的新標(biāo)準(zhǔn),。

當(dāng)然,，我們還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前有兩項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中,，一項(xiàng)是德國(guó)的Detect V/CHEVENDO研究（NCT02344472）,，一項(xiàng)是我國(guó)學(xué)者的SYSUCC-002研究（NCT01950182）。這些臨床研究將幫助我們撥開云霧見月明,，解答HR /HER2 晚期乳腺癌一線治療的最佳模式,。

而對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，尤其是經(jīng)多線治療后的患者,，本次ASCO上TBCRC022研究提供的來那替尼聯(lián)合卡培他濱方案帶來了新的希望,，期待后續(xù)有更多關(guān)于來那替尼治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的證據(jù)。