在過去的15年中，HER2+早期乳腺癌治療進(jìn)展不斷,，從2005年僅有曲妥珠單抗和化療聯(lián)合療法到2020年我們有了曲妥珠單抗,、帕妥珠單抗,、奈拉替尼、T-DM1聯(lián)合化療等一系列的治療手段,。

今年的ASCO會(huì)議上,，我匯報(bào)了一項(xiàng)關(guān)于HER2+早期乳腺癌的研究——KAITLIN研究，該研究共入組了1900例患者,。在KAITLIN研究中，我們想回答的問題非常簡(jiǎn)單：T-DM1+帕妥珠單抗是否可以替代紫杉烷+抗體藥物治療,。

研究最開始進(jìn)行了3-4個(gè)周期的蒽環(huán)類治療,，對(duì)照組是紫杉烷類+赫帕雙靶，患者在這一組進(jìn)行了18個(gè)周期的治療,，治療組是T-DM1＋帕妥珠單抗,，也進(jìn)行了18個(gè)周期的治療。從患者基線可以看出高危的患者較多,，其中90%左右是淋巴結(jié)陽性的患者,，1/3的患者4個(gè)以上淋巴結(jié)陽性，至少一半是HR-的患者,。

研究結(jié)果顯示,，在淋巴結(jié)陽性的人群中，與AC-THP相比,，AC-KP并沒有降低iDFS事件的風(fēng)險(xiǎn),，3年iDFS是94.1% vs. 92.8%，但這是我見過最好的iDFS,。

根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài),、激素受體狀態(tài)等對(duì)患者進(jìn)行分層分析，IDFS所有亞組數(shù)據(jù)也非常一致（分層IDFS HR=0.97,；95%CI：0.71~1.32）,。

安全性方面，我們沒有發(fā)現(xiàn)意料之外的安全性信號(hào),，在AC-KP組中,，65%的患者完成了18個(gè)周期的T-DM1治療；81%完成了HER2靶向治療,?；旧蟽山M之間是沒有出現(xiàn)太多的心臟事件，也沒有因?yàn)樾呐K事件所導(dǎo)致的死亡,。

從患者報(bào)告結(jié)局中可以看到在AC-KP組整體的生活質(zhì)量在治療組下降是更加緩慢的,， AC-KP組在QOL方面有著更好的表現(xiàn)，這也表示T-DM1在乳腺癌中是非常好的一個(gè)藥物,，它非常好的減緩了生活質(zhì)量的下降,。

雖然KAITLIN是一個(gè)陰性結(jié)果的研究,，但是我們看到3年的iDFS數(shù)據(jù)是非常好的，AC-KP組依然獲得了很高的iDFS,，在KAITLIN中我們使用的是最新的化療和靶向治療,，所以總體患者的生存都很好。

再來看一些其他的研究,，有研究發(fā)現(xiàn)T-DM1治療的IDFS獲益與PIK3CA突變狀態(tài)無關(guān)而PIK3CA突變狀態(tài)總體上不具有預(yù)后作用,，另外在曲妥珠單抗組中，PD-L1低表達(dá)較高表達(dá)預(yù)后更差,，但在T-DM1組中則不然,。從2020年ESMO-Breast Cancer會(huì)議上的KATHERINE研究分析中可以看出，通過對(duì)手術(shù)樣本的額外檢測(cè)進(jìn)行HER2狀態(tài)改變的探索性分析,，T-DM1仍然有益于手術(shù)時(shí)HER2轉(zhuǎn)陰或低表達(dá)的患者,。

TRAIN-2研究是一個(gè)評(píng)估無蒽環(huán)類化療聯(lián)合PH雙靶用于早期HER2陽性乳腺癌患者新輔助治療的III期臨床研究，TRAIN-2研究3年隨訪結(jié)果提示含PH雙靶聯(lián)合蒽環(huán)或無蒽環(huán)新輔助方案療效相當(dāng),，但含蒽環(huán)方案的心臟毒性相對(duì)更大,。因此所有II-III期乳腺癌患者均可考慮采用PH雙靶聯(lián)合卡鉑-紫杉的新輔助療法。

關(guān)于新輔助治療TCHP對(duì)比蒽環(huán)類藥物的關(guān)鍵信息：

1. 來自兩項(xiàng)研究（BCIRG006和TRAIN-2）約5,000名接受基于TCH療法進(jìn)行新輔助/輔助治療的患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（pCR,、DFS,、OS）顯示，即使在高風(fēng)險(xiǎn)人群（N2）中,，蒽環(huán)類/非蒽環(huán)類藥物也表現(xiàn)出相似的結(jié)果,；

2.心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)低；

3.現(xiàn)在越來越難以證明對(duì)HER2+乳腺癌常規(guī)使用基于蒽環(huán)類藥物治療的合理性,，尤其是現(xiàn)在我們已經(jīng)可以衡量治療效果（新輔助環(huán)境）,，并且也已具有多種無心臟毒性/血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的有效的靶向治療手段（T-DM1，帕妥珠單抗,，奈拉替尼）,。

PHERGAIN研究是一個(gè)早期乳腺癌降階梯的臨床研究，將近40%的患者開始采用HP±ET進(jìn)行雙重HER2阻斷治療,，并且PET應(yīng)答的患者實(shí)現(xiàn)了總體pCR,。PET確定存在HER2+早期乳腺癌的患者在基于HP的治療下更有可能實(shí)現(xiàn)pCR。這種無CT策略并不會(huì)危及HER2 +早期乳腺癌患者的保乳手術(shù),?；煹臏p免將更有利于患者毒性反應(yīng)的管理。目前研究仍在對(duì)3年iDFS終點(diǎn)進(jìn)行隨訪,，根據(jù)這樣一個(gè)研究終點(diǎn)的結(jié)果,，我們可以策略性的選擇出一部分可減免化療的HER2+早期乳腺癌患者。

WSG-TP-II研究是首個(gè)針對(duì)HR+/HER2+早期乳腺癌新輔助階段嘗試運(yùn)用雙靶聯(lián)合內(nèi)分泌治療的隨機(jī)對(duì)照前瞻性試驗(yàn)，2020年ASCO大會(huì)報(bào)道的結(jié)果提示盡管內(nèi)分泌治療聯(lián)合雙靶治療的pCR率不敵化療聯(lián)合雙靶,，但依然有約24%的患者由于術(shù)前內(nèi)分泌聯(lián)合雙靶治療取得pCR從而豁免了化療,。

1、T-DM1的作用（KAITLIN, KATHERINE生物標(biāo)志物）：

• “減少紫衫烷”：兩個(gè)研究組均具有出色的3年iDFS,；T-DM1治療組的QoL更好,；紫衫烷標(biāo)準(zhǔn)化療仍是重要部分。

• T-DM1仍是非pCR患者的新輔助治療后標(biāo)準(zhǔn),；到目前為止,，所有患者組均獲有獲益 ，即使是新輔助后腫瘤微小殘存,。

2,、蒽環(huán)類藥物的作用（TRAIN-2）：需對(duì)適應(yīng)癥進(jìn)行批判性地重新審視--在現(xiàn)代新輔助治療理念中的作用不明確。

3,、降階梯（PHERGAIN, WSG-TP-II）：

• 通過PET-CT進(jìn)行早期應(yīng)答評(píng)估是可行的。

• 在HR+患者中采用12x紫杉醇和雙重阻斷治療時(shí)pCR率（57%）優(yōu)異,；在調(diào)整這一降階梯新輔助治療方案之前,，需等待兩項(xiàng)ADAPT試驗(yàn)（HR-, HR+）的生存期數(shù)據(jù)。

李慧慧教授：我們看到新輔助不需要關(guān)注PIK3CA的狀態(tài),，但這和以往的一些研究結(jié)果是不太一樣的,，對(duì)于這點(diǎn)您有什么看法？

Nadia Harbeck教授：我覺得主要原因可能有2個(gè),，首先在之前看到的數(shù)據(jù)中,，根據(jù)HER2+疾病的pCR率和PIK3CA的突變狀態(tài)，在PIK3CA突變的患者中可能會(huì)帶來更低的pCR率,，但這有可能見于激素受體陽性的患者中,，所以這可能是這兩個(gè)研究出現(xiàn)偏倚的因素，但在KATHERINE研究中有很多是激素受體陰性的患者,；另外KATHERINE研究是在新輔助之后的研究設(shè)定,，我們基本上是排除了對(duì)于抗HER2應(yīng)答很好的患者，所以有一些患者應(yīng)答不是特別充分,。當(dāng)然還有一些其他研究,，考慮突變對(duì)它的影響，我們還是會(huì)根據(jù)研究的結(jié)果做一些方案,。

李慧慧教授：如果患者經(jīng)過了新輔助治療2個(gè)周期以后,，已經(jīng)達(dá)到了保乳的要求，或者4個(gè)周期以后已經(jīng)達(dá)到了臨床CR的狀態(tài),，您會(huì)把治療周期做完,，還是直接手術(shù)？如果這個(gè)患者2或4個(gè)周期評(píng)價(jià)疾病是一個(gè)進(jìn)展的狀態(tài)，您會(huì)換方案還是手術(shù),？

Nadia Harbeck教授：我覺得我們還是要非常謹(jǐn)慎的去將研究結(jié)果應(yīng)用在臨床上,，如果已經(jīng)有好的緩解或者好的應(yīng)答，化療可以降階梯,，但我覺得最重要的還是生存,，生存是不能做任何妥協(xié)的，所以我不會(huì)過早的給她做手術(shù),，除非她有不能耐受的原因,。對(duì)于無應(yīng)答的患者，這個(gè)情況更加復(fù)雜,，如果TCHP沒有好的應(yīng)答,，我不知道是不是要給她添加蒽環(huán)類，是否會(huì)讓她們的結(jié)果更好,，所以我們?cè)谂R床上要保證沒有任何一個(gè)要點(diǎn)被遺漏,，如果她的狀態(tài)還是穩(wěn)定的話，我還是會(huì)做完6個(gè)周期的治療,，如果臨床上有非常強(qiáng)的進(jìn)展,，我可能會(huì)再給她做一個(gè)腫瘤生物學(xué)的分析，根據(jù)這個(gè)分析再去做決定,。

謝寧教授：我們知道新輔助治療目前是一個(gè)非常熱點(diǎn)的話題,，比如說是用EC-THP還是TCHP在中國(guó)有一個(gè)非常多的討論，在德國(guó)你們是優(yōu)先選擇哪一個(gè)方案呢,？

Nadia Harbeck教授：之前是兩個(gè)方案都會(huì)用,，如果是腫瘤負(fù)荷高的會(huì)使用蒽環(huán)類，但是現(xiàn)在基本都用TCHP,，我希望未來也可以有一個(gè)降階治療,，當(dāng)然我們也需要等待更多的臨床研究結(jié)果出來，再去做這樣一個(gè)選擇?，F(xiàn)在有相關(guān)的一些研究結(jié)果還在等待中,。

張克兢教授：在KATHERINE研究中有一個(gè)生物標(biāo)記物的分析，如果HER2表達(dá)非常低的話,，從曲妥珠單抗的治療中就沒有一個(gè)獲益,，但在PPT中沒有相關(guān)的內(nèi)容，如何去確認(rèn)HER2的表達(dá)是低的呢,？

Nadia Harbeck教授：在KATHERINE研究中,，HER2高表達(dá)的患者，曲妥珠單抗也沒有一個(gè)直接的獲益,，這可以歸結(jié)為曲妥珠單抗的耐藥原因,。根據(jù)患者HER2高和低,，還是應(yīng)根據(jù)免疫組化來指導(dǎo)我們的后續(xù)用藥。

劉雁冰教授：患者女性,，年齡46歲,，初診時(shí)間：2019-12-10（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院），主訴：左乳腫張1個(gè)月,，臨床體檢：左乳外上象限皮膚紅腫,，可及腫物11.0cm，腋窩淋巴結(jié)3.0cm,，鎖骨上淋巴結(jié)1.0cm,，空芯針活檢病理：左乳浸潤(rùn)性癌，左側(cè)鎖骨上,、左腋窩淋巴結(jié)細(xì)針穿刺：查到癌細(xì)胞,，免疫組化：ER （-）、PR （+10%） ,、HER2 （3+）,、Ki67（+30%），PET-CT檢查排除其他部位轉(zhuǎn)移,。診斷為：左乳癌,；臨床分期：cT4bN3M0 IIIC期 ；分子分型：Luminal B型HER2陽性,。

我們知道曲妥珠單抗單靶進(jìn)行新輔和輔助治療，無論pCR或者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā),，都不能滿足現(xiàn)今的治療需求,。帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和化療輔助治療的III期APHINITY研究結(jié)果顯示,，6年iDFS亞組分析（淋巴結(jié)陽性）iDFS提高 4.5%,，2019年St.Gallen 帕妥珠單抗與曲妥珠單抗成為II期（N+）或III期首選方案獲90%專家的認(rèn)同，2019年CSCO指南對(duì)帕妥珠單抗做了推薦升級(jí),。

該患者當(dāng)時(shí)選擇的方案是：TCb+HP方案×6,，6周期新輔助化療后，該患者雖然臨床降期,，但并未達(dá)到pCR,，再次穿刺后病理顯示：（左乳腫物穿刺活檢病理）脂肪組織內(nèi)查見散在的癌細(xì)胞巢，周圍纖維結(jié)締組織內(nèi)查見導(dǎo)管原位癌,，癌組織呈化療后改變,，（左腋窩淋巴結(jié)穿刺）查見癌細(xì)胞，免疫組化：ER（+20%）,、PR（+20%）,、HER2（3+）,、Ki67（+30%），診斷：cT4bN3M0 IIIC期,，ycT1N1M0  IIA期,。

根據(jù)KATHERINE研究：曲妥珠單抗新輔助后的輔助治療用T-DM1，可降低50%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn),。新輔助使用曲妥珠單抗未達(dá)到pCR患者,，術(shù)后換用T-DM1可以改善患者的iDFS和DDFS.新輔助治療提示藥敏信息，且pCR預(yù)示遠(yuǎn)期生存,，HER2陽性（非Luminal型）和TNBC患者顯著,。

由此，我們考慮是否可以改變治療策略,，T-DM1提前應(yīng)用,？因此，我們與患者溝通后,，在手術(shù)前擬行4個(gè)周期T-DM1治療,，T-DM1 3.6mg/kg第1周期，不良反應(yīng)：IV度血小板抑制（延期7天）PLT 11×10⁹/L（巨和粒+血小板）,，ALT 148,；T-DM1 3.0mg/kg第2周期，不良反應(yīng)：III度血小板抑制,，PLT 54×10⁹/L（巨和粒）,。

我們給患者做了進(jìn)一步的基因檢測(cè)，顯示患者有ERBB2的擴(kuò)增和PIK3CA的突變,，所以未來是否可以考慮抗HER2聯(lián)合PI3K抑制劑治療來進(jìn)一步改善患者預(yù)后,。

目前患者即將進(jìn)入第三個(gè)周期T-DM1的治療，在此想請(qǐng)教在場(chǎng)的各位專家,，如果后續(xù)該患者再進(jìn)行穿刺來明確是否達(dá)pCR,，還是直接進(jìn)行手術(shù)？如果患者手術(shù)后沒有達(dá)到pCR,，在輔助治療階段應(yīng)采取什么治療方案,？

Nadia Harbeck教授：我覺得這是一個(gè)非常有意思的病例，盡管我們現(xiàn)在的治療手段有了很大的進(jìn)步,，但對(duì)于這部分患者,，我們能做的還不夠，我覺得這個(gè)患者已經(jīng)做了6個(gè)周期的化療,，我們可能會(huì)給她先進(jìn)行手術(shù),，術(shù)后給予KATHERINE的方案，在T-DM1治療14周期的治療之后可能會(huì)應(yīng)用奈拉替尼進(jìn)行治療,。

叢斌斌教授：T-DM1是一個(gè)典型的ADC藥物,，ADC藥物會(huì)有一定的旁觀者效應(yīng),，它通過抗HER2靶向治療，能夠與HER2表達(dá)的細(xì)胞進(jìn)行一個(gè)單抗的結(jié)合,，并且進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后裂解,，釋放高效的化療藥物，從而殺傷腫瘤細(xì)胞,，并且裂解之后帶給周圍細(xì)胞旁觀者效應(yīng),，也殺傷周圍HER2低表達(dá)的一些細(xì)胞。這個(gè)患者如果在之前6個(gè)周期新輔助化療聯(lián)合雙靶治療并沒有達(dá)到pCR的情況下,，后續(xù)繼續(xù)應(yīng)用T-DM1進(jìn)行治療,，通過ADC藥物的旁觀者效應(yīng)，達(dá)到更好的殺傷腫瘤細(xì)胞,，我想未來這個(gè)患者還是有可能達(dá)到pCR狀態(tài)的,；如果患者在術(shù)前檢查達(dá)到pCR狀態(tài)了，我們還是建議進(jìn)行手術(shù)治療,。通過手術(shù)病理檢查是否達(dá)到pCR,，后續(xù)輔助治療方案是否是繼續(xù)T-DM1一年方案還是選擇其他方案，希望其他專家進(jìn)行解答,。

岳鵬飛教授：在KATHERINE研究中我們可以看到,，T-DM1可以降低50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但實(shí)際上,，還是有20%左右的患者是無效的,，我們希望可以借助新輔助治療的平臺(tái)篩選出對(duì)于T-DM1有效的患者。實(shí)際上,，我們希望借助精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的手段,，可以在治療前就判斷出有效的治療手段，避免患者走彎路,。我們看到在ASCO會(huì)議上關(guān)于KATHERINE研究中生物標(biāo)志物的研究,，但我們更希望看到的結(jié)果是,，是否可以盡早的篩選出對(duì)T-DM1治療更敏感的患者,。

孫鵬教授：我發(fā)現(xiàn)乳腺癌的病灶在第二次的活檢中HER2表達(dá)是比較高的，也做了foundation1的檢查,，發(fā)現(xiàn)她的淋巴結(jié)是陽性的,，所以我們認(rèn)為這個(gè)患者后續(xù)使用T-DM1會(huì)是一個(gè)更好的選擇。

王春建教授：目前我們定義pCR有很多不一樣的定義,，這個(gè)患者在6個(gè)周期的新輔助治療后其實(shí)已經(jīng)是接近pCR了,，但是淋巴結(jié)確是陽性的，所以我們是否應(yīng)該對(duì)于淋巴結(jié)進(jìn)行病理穿刺,，分析免疫組化的性質(zhì),、HER2狀態(tài),、ER、PR狀態(tài)等進(jìn)行分析,，是否發(fā)生了轉(zhuǎn)換,，我們是否可以考慮其他的治療方案。

王燕教授：大部分的患者如果是這類情況的話,，都是可以從新輔助治療中獲益的,，但她是一個(gè)Ⅲ期的患者，并且腫瘤也比較大,，我想這可能是患者比較難達(dá)到pCR的原因,，所以病理上的一個(gè)分析還是比較重要的，對(duì)于這個(gè)患者應(yīng)該做更長(zhǎng)的新輔助治療還是手術(shù)呢,？我想問Nadia Harbeck教授,。

Nadia Harbeck教授：你說的是對(duì)的，我們看一下臨床的指征,，如果患者是激素受體陽性的話,，他們可能需要治療更久的時(shí)間，但我可能一開始不會(huì)把化療延長(zhǎng),，在我們的中心,，我們不會(huì)做比已確定的方案更長(zhǎng)的治療，根據(jù)這個(gè)患者的影像學(xué)的表現(xiàn),，我們可能會(huì)考慮術(shù)后使用T-DM1治療,。

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）