殷詠梅教授：在2019年的BOC暨BOA大會的乳腺癌專場上,，我分享的第一項研究是抗HER-2治療領域的新藥——margetuximab治療HER-2陽性晚期乳腺癌的研究,，該藥在曲妥珠單抗的基礎上對Fcγ受體（FcγR）進行工程化改造。我們知道,，曲妥珠單抗分為兩個部分,，一個部分為FAB段，其可以和HER-2陽性乳腺癌細胞的胞外HER-2區(qū)域結合,，從而阻斷信號通路傳導,；另外一個結構部位，就是FC段,，可以和免疫細胞,，像NK細胞上面的受體結合，從而活化受體,，導致ADCC效應,。免疫細胞，如NK細胞,，有活化型受體和抑制型受體,。通過工程化改造抗體的FC段，可以使其僅活化NK細胞上的活化型受體,，激活她們的功能,；同時可以抑制抑制型受體的功能，使抗HER-2單抗的效應更強,。此外,，抑制型受體和活化型受體，有不同的基因型,。如激活型受體CD16A的基因多態(tài)性不同,，與FC段結合的能力也有所不同。經過改造后的margetuximab可以進一步提升對結合能力弱的受體的結合能力,，效應更強,。SOPHIA研究就是試圖從CD16A的基因分型上預測抗HER-2治療療效的前瞻性研究。 

殷詠梅教授：2019年ASCO大會期間SOPHIA研究的公布,，引發(fā)了大家的關注。十多年來,，晚期患者的抗HER-2治療取得了長足的進步,。在CLEOPATRA研究中，既往沒有接受過曲妥珠單抗治療的HER-2陽性晚期乳腺癌,，接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶治療后,，獲得了前所未有總生存時間延長，迄今為止已經隨訪了8年,，仍然有相當一部分患者存活,，奠定了雙靶抗HER-2在晚期一線治療的地位,。在晚期二線抗HER-2的治療上，T-DM1對比拉帕替尼和卡培他濱獲得了更好的PFS和OS數據,。因此,，T-DM1作為晚期二線抗HER-2的標準治療，地位非常牢固,，無論國外還是國內指南,，均將其作為二線治療推薦。

晚期二線之后的抗HER-2治療,，目前沒有標準方案,，臨床可以選擇一些小分子的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），也可以采用margetuximab這樣經過工程化處理的抗體,。就SOPHIA研究而言,，從數據上來看，尤其是采用CD16A基因分型去預測抗HER-2治療的療效,，非常值得關注,。CD16A 158F等位基因為FF或FV的患者，較VV型患者,，有更好的PFS和OS數據,，盡管目前OS數據還不是很成熟。安全性方面,，經過工程化改造之后的margetuximab抗體和曲妥珠單抗相比,，沒有帶來更多的不良反應，這也是在二線之后我們選擇藥物方面非常關注的,。眾所周知,，二線之后的部分患者，他們的身體條件已經不如一線治療和二線治療,。margetuximab治療引發(fā)的胃腸道,、血液學毒副反應并沒有增加，這是其亮點,。預期在今年年底,，總生存數據會公布，我們期待對于那部分CD16A FF或FV基因型人群而言,，總生存能夠獲益,，為晚期三線抗HER-2治療帶來更好的標準方案。 

殷詠梅教授：2019年ASCO公布了多項關于HER-2陽性乳腺癌的相關數據,，包括早期和轉移性乳腺癌。摘要編號為1001的PHENIX研究，由江澤飛教授牽頭,、國內20多家醫(yī)院共同參與的臨床試驗，入組既往接受過紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療進展的患者,，對比吡咯替尼（pyrotinib）+卡培他濱與卡培他濱單藥的療效,。這項臨床研究入組人群與摘要編號1000、1002的臨床試驗有所不同,，納入部分一線,、二線治療的患者，這些患者僅接受過曲妥珠單抗治療,，不同于margetuximab和neratinib相關的兩項研究入組患者接受至少兩線抗HER-2治療,。

在療效方面，無疑三項臨床研究的試驗組相較于對照組均獲得PFS的改善,。在PHENIX研究中,，與卡培他濱單藥相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組PFS延長7個月（IRC評估PFS,，11.1個月vs 4.1個月,，HR=0.18，95%CI 0.13~0.26,，P<0.001）,，同時這項研究的亮點是，卡培他濱進展之后采用吡咯替尼單藥治療的患者,，PFS仍達到5.5個月,，ORR達到38%(95%CI 26.7%~49.3%)。NALA研究的入組人群和SOPHIA研究類似,，用于二線之后的患者,。這部分人群既往接受過曲妥珠單抗，帕妥珠單抗,，或者T-DM1的治療,。在二線抗HER-2治療之后，分別選擇neratinib聯(lián)合卡培他濱（使用loperamide治療腹瀉）或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱,，結果顯示neratinib聯(lián)合卡培他濱優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱,。但不可忽視的毒副反應是，三級以上腹瀉發(fā)生的比例較高,。經過對癥處理后,，僅有4%左右的3~4度腹瀉患者停止治療，絕大多數的患者仍可以接受治療,?？傮w而言，在晚期患者的后續(xù)治療上，追求臨床獲益固然重要,，但也要兼顧患者生活質量,。我們不僅希望患者可以活得更長，也希望她們能夠活得更好,，這也契合了2019年ASCO大會的主題“Caring for Every Patient,，Learning from Every Patient”。