近年來,，乳腺癌領域涌現(xiàn)出許多新型治療藥物,，以HER2為靶點的新興藥物不斷帶來療效驚喜。DS-8201是其中最受關注的一個,，將抗HER2治療和ADC類藥物再次推向新的高峰,。而在今年的圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS），乳腺癌ADC治療領域,，DS-8201不僅公布了DESTINY-Breast01的更新數(shù)據(jù),，還發(fā)布了一系列的臨床研究方案，包括與T-DM1,、化療等標準治療方案頭對頭比較的DESTINY-Breast05,、06研究以及多種與免疫治療、內分泌治療,、化療等聯(lián)合的方案在HER2陽性,、HER2低表達乳腺癌中探索的DESTINY-Breast07、08研究等,。
在此,，我們邀請山東省腫瘤醫(yī)院王永勝教授，為我們解讀已公布的相關摘要內容,，更多詳細數(shù)據(jù)敬請期待SABCS開幕后的詳細報道,。王永勝教授 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主委中國醫(yī)師協(xié)會乳腺外科醫(yī)師委員會常委國家衛(wèi)健委乳腺癌診療規(guī)范專家組成員DESTINY-Breast01數(shù)據(jù)更新，獲得HER2陽性晚期乳腺癌最長PFS,，達到19.4個月2019年第42屆SABCS上,，Ian Krop教授公布了DESTINY-Breast01研究的主要數(shù)據(jù)，該研究同步發(fā)表在NEJM雜志上,。
圖1. DESTINY-Breast01研究同步發(fā)表于NEJM DESTINY-Breast01是一項開放標簽,、單組、多中心的II期臨床研究,，旨在評估DS-8201在經T-DM1治療后病理學確認的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者中的療效和安全性,。研究的主要的終點是獨立評審委員會評估的客觀緩解率（ORR）。關鍵次要終點包括疾病控制率（DCR）,、臨床獲益率（CBR）,、持續(xù)緩解時間 (DoR) 、無進展生存期（PFS）和安全性,。
圖2. DESTINY-Breast01研究方案和SABCS 2019公布數(shù)據(jù)的隨訪截止日期 DESTINY-Breast01研究納入的184例患者,，這些患者100%接受過曲妥珠單抗治療，100%接受過T-DM1治療,，65.8%接受過帕妥珠單抗治療,，99.5%接受過全身系統(tǒng)治療，平均接受針對晚期疾病治療線數(shù)為六線。結果發(fā)現(xiàn),，獨立評審委員會評估的ORR為60.9%,，其中，6.0%患者完全緩解（CR）,，54.9%患者達到部分緩解（PR）,，大部分患者的腫瘤大小相比基線時有縮小。DCR為97.3%,，CBR為76.1%,，中位至緩解時間為1.6個月。
圖3. DESTINY-Breast01首次公布數(shù)據(jù)時,，患者客觀緩解率達到60.9%,，中位PFS達到16.4個月 對于這些平均經過六線治療的患者而言，這一研究結果無疑是非常振奮人心的,，也為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來了新希望,。而在今年的SABCS大會上，DESTINY-Breast01研究的長期隨訪結果也已經公布,。 從公布的數(shù)據(jù)來看,，在經過20.5個月的隨訪后，目前仍舊有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治療,，ORR達 61.4%，DoR達20.8個月,，DCR 97.3%,，PFS 19.4個月，12個月時總生存（OS）率85%,，18個月時OS率74%,，目前OS數(shù)據(jù)成熟度35%，初步中位OS 24.6個月,，安全性數(shù)據(jù)與既往報道相一致,。表1. DESTINY-Breast01數(shù)據(jù)更新，中位PFS達到19.4月 
這一結果表明,，即使是經過6線治療失敗后的HER2陽性晚期乳腺癌患者,，DS-8201依舊展現(xiàn)出了令人驚艷的ORR、DoR及PFS,。對于HER2陽性的晚期乳腺癌,，曲妥帕妥雙靶的一線治療可以獲得18.7個月的中位PFS，是目前療效最好的一線治療方案,。但DS-8201在該研究中,，長達19.4個月的中位PFS，是目前針對晚期患者的臨床試驗中取得最長的PFS，未來應用于更早線值得期待,。同時,，該研究中的DoR長達20.8個月，顯示出DS-8201的療效持久性,，這可能為OS帶來顯著獲益,。OS數(shù)據(jù)雖未成熟，但在這樣一個重度經治的患者人群中,，74%的患者OS達到一年半,；初步的數(shù)據(jù)分析顯示，50%的患者OS超過2年,，同樣令人印象深刻,。表2. HER2陽性晚期乳腺癌抗HER2治療主要研究數(shù)據(jù) 
DS-8201的Ⅰ期研究顯示，其不僅對HER2高表達乳腺癌患者療效顯著,，對HER2低表達乳腺癌患者也有較好的療效,。在HER2低表達晚期乳腺癌患者中，DS-8201治療后經病理確認的客觀緩解率（cORR）達到了37%,，mPFS達到了11.1個月,。此前的臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，DS-8201和PD-1單抗之間的聯(lián)合方案可以進一步提高DS-8201的療效,。為了進一步驗證DS-8201聯(lián)合方案的有效性,，研究人員招募了52名晚期乳腺癌患者，其中部分患者為HER2高表達但T-DM1治療失敗的患者,，部分患者為HER2低表達,、標準治療方案失敗的患者。主要研究終點為cORR,，次要終點包括DoR,、DCR、PFS,、OS,、安全性等。結果發(fā)現(xiàn),，在HER2高表達的晚期乳腺癌患者中,，DS-8201聯(lián)合納武利尤單抗的cORR達到了59.4%；而在HER2低表達的晚期乳腺癌患者中,，同樣達到了37.5%,。同樣地，在HER2高表達和低表達的患者中,，DCR分別達到了90.6%和75%,，研究中位DoR在HER2高表達和低表達患者中均未達到，中位PFS分別為8.6個月和6.3個月。總的來說,，無論是HER2高表達還是低表達的晚期乳腺癌患者,，這項研究結果都很好的重現(xiàn)了DESTINY-Breast01的結果，在重度經治的乳腺癌患者中,，DS-8201展現(xiàn)出非常高的響應率和令人振奮的療效,，初步證明了聯(lián)合方案的安全性和有效性。人工智能精準預測HER2低表達乳腺癌患者能否從DS-8201治療中獲益自首個HER2靶向藥物問世,，并顯著改善HER2陽性乳腺癌患者預后,，乳腺癌也成功進入了分子靶向治療新時代。傳統(tǒng)觀念認為,，接受HER2靶向治療的前提是正確檢測和評定乳腺癌的HER2蛋白表達和基因擴增狀態(tài),，這不僅有利于指導后續(xù)靶向藥物的選擇，還有助于判斷患者的預后,。但這一檢測標準在用于新型ADC藥物獲益人群指示時卻存在明顯不足,。例如，DS-8201在HER2低表達人群的治療中也展現(xiàn)出巨大的潛力,，因此如何更好地識別HER2低表達的獲益人群就成為病理科值得探索的課題,。此次SABCS會議上Mark Gustavson教授等人通過人工智能（AI）基于深度機器學習創(chuàng)造了一個全新的HER2評價標準——QCS評分（Quantitative Continuous Score，定量連續(xù)評分）,。此項研究針對DS8201-A-J101研究入組的151例晚期乳腺癌患者,，通過對腫瘤細胞的細胞膜、細胞質和細胞核進行檢測,，形成深度學習機器模型,，并進一步使用專業(yè)病理學家的標注對AI進行訓練。結果顯示,，AI得出的QCS評分相比于傳統(tǒng)的HER2表達水平檢測可以更好地預測患者從DS-8201治療中獲益的程度，尤其是HER2低表達患者,。QCS評分可以進一步將HER2低表達患者分為QCS評分高和QCS評分低的患者,。此前的研究發(fā)現(xiàn)，對于HER2低表達人群,，DS-8201的ORR約42%,，中位PFS為11個月。而在QCS高評分患者中,，ORR和PFS進一步提高到53%和14.5個月,；相應QCS低評分患者中，ORR和PFS分別只有24%和8.6個月,。然而值得注意的是,，A-J101研究中入組的是中位7.5線的HER2低表達人群，對于這些重度經治的患者來說，即使QCS低評分的患者,，24%的ORR和8.6個月的PFS依然說明DS-8201是一種值得期待的治療方案,。這一研究結果，首次證實了基于AI病理的QCS評分可以有效預測HER2低表達患者從DS-8201的治療中獲益的程度,。AI數(shù)字化病理的出現(xiàn)無疑成為除了基因檢測以外精準診斷精準治療的另一利器,。DS-8201在早期和晚期，HER2陽性和HER2低表達,，全面布局乳腺癌除了上述研究外,，此次SABCS大會還公布了一系列DS-8201正在進行的III期臨床研究。包括萬眾矚目的DS-8201和T-DM1在HER2陽性新輔助治療后有殘留浸潤性乳腺癌患者中頭對頭比較的DESTINY-Breast05研究,，以及在內分泌治療失敗后的HR陽性,、HER2低表達晚期乳腺癌患者中，對比DS-8201與化療的DESTINY-Breast06研究,。此外,，DS-8201分別聯(lián)合度伐利尤單抗、帕妥珠單抗,、化療或DS-8201聯(lián)合度伐利尤單抗 化療在晚期或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者中的Ib期系列探索研究DESTINY-Breast07,；DS-8201聯(lián)合卡培他濱、AKT抑制劑capivasertib,、阿那曲唑,、氟維司群以及度伐利尤單抗 化療在晚期HER2低表達乳腺癌患者中的系列探索研究DESTINY-Breast08也在進行中。這意味著,，DS-8201不僅在向更早線的標準治療方案發(fā)起挑戰(zhàn),，而且在向早期乳腺癌進軍；不僅在HER2陽性乳腺癌頗具信心,，而且在HER2低表達乳腺癌中也廣泛布局,。同時還在積極探索多種不同方案的聯(lián)合可能，包括在HER2低表達人群中,，與內分泌治療,、AKT抑制劑、PD-L1 化療的各種聯(lián)合方案,。未來,，期待DS-8201能為更多的乳腺癌患者帶來治療希望。
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