8月26日,，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）最新公示,，榮昌生物提交的注射用緯迪西妥單抗（Disitamab vedotin,，RC48，愛地希）被納入擬優(yōu)先審評品種名單,，理由是“符合附條件批準(zhǔn)的藥品”,，意味榮昌生物的RC48即將成為首個申請上市的國產(chǎn)ADC。 目前國內(nèi)已上市的ADC藥物有2個且都是進(jìn)口藥物,，羅氏的Kadcyla以及武田的Adcetris,，標(biāo)志著國內(nèi)ADC市場已經(jīng)打開了。除此之外,，在研的HER-2ADC藥物如DS-8201及新藥SYD985都已在多個癌種中顯示出優(yōu)越的療效,。這一刻，我們可以說ADC藥物時代已來臨,，腫瘤藥物市場又將風(fēng)云涌動,！
國產(chǎn)ADC三大癌種新突破 RC48書寫抗HER2靶向治療新時代 1、榮登2020 ASCO,，RC48后線治療晚期胃癌ORR達(dá)23.6%本次多中心臨床研究是一項單臂II期臨床研究,，旨在探索RC48治療HER2過表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的療效與安全性。共納入127例既往接受過2線或2線以上系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)晚期胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者,，以獨立療效評價委員會（IRC）評估,，該研究的主要終點為ORR，次要研究終點為OS,、PFS和不良反應(yīng),。本次研究結(jié)果顯示：ORR為23.6%，PFS為4.1個月,，OS為7.5個月,，在安全性方面，RC48常見不良事件為白細(xì)胞計數(shù)降低,、脫發(fā),、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低等,，以輕中度為主,，臨床上基本可控。
RC48在既往接受過2線及以上化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者中具有突出的療效，填補(bǔ)了HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）三線及三線后治療巨大且急迫的醫(yī)學(xué)需求,，且該研究也包括HER2低表達(dá)（IHC2+/FISH-）腫瘤病人, 拓寬了傳統(tǒng)HER2陽性病人的范圍, 擴(kuò)大了目標(biāo)人群,。RC48已獲得FDA授予的胃癌孤兒藥資格，且已獲FDA批準(zhǔn)在美國進(jìn)行尿路上皮癌的2期臨床研究,。榮昌生物計劃于2021年在美國啟動RC48治療尿路上皮癌和胃癌患者的臨床研究,。 2、填補(bǔ)尿路上皮癌HER2靶向治療空白,，DCR高達(dá)90.7%截至2019年7月31日,，共43例患者入組研究并接受RC48-ADC治療。研究人群基線原發(fā)病灶主要為膀胱（51.2%）,，86.0%的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,，轉(zhuǎn)移部位主要為肺（48.8%）和肝（46.5%）。72.1%患者既往僅接受過一線化療,。經(jīng)中心實驗室確認(rèn)的HER2表達(dá)IHC3+或IHC2+FISH+患者16例,，IHC2+FISH-患者24例。
通過獨立影像學(xué)評估,，25例患者達(dá)到部分緩解（PR）,，確認(rèn)的ORR為51.2%（95%CI: 35.5%, 66.7%），疾病控制率（DCR）為90.7%,。整體中位PFS為6.9個月（95%CI 5.3～8.3）,，存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者ORR為56.8%，其中肝轉(zhuǎn)移患者ORR為65.0%,，既往接受過免疫治療患者的ORR為75.0%,，HER2表達(dá)IHC3+或IHC2+FISH+與IHC2+FISH-患者ORR分別為56.3%與45.8%。無特殊TRAEs發(fā)生,。 
研究結(jié)果表明,，RC48-ADC單藥治療既往常規(guī)治療后進(jìn)展的HER2陽性表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，療效顯著且安全性較好,。目前,，國內(nèi)外尚未有治療HER2陽性尿路上皮癌的藥品獲得上市批準(zhǔn)，RC48的上述療效結(jié)果實現(xiàn)了重大突破,，不僅有效率高,，而且大幅延長了一線治療失敗后患者的生存期，填補(bǔ)了這一巨大的醫(yī)學(xué)需求,。 3. RC48攜乳腺癌數(shù)據(jù),，亮相國際舞臺，ORR高達(dá)36%,！在去年第42屆圣安東尼奧乳腺癌研討會上,，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授團(tuán)隊進(jìn)一步公布了RC48-ADC在乳腺癌中的結(jié)果——包括1期研究（C001 CANCER,，NCT02881138）和1b期研究（C003 CANCER，NCT03052634）,。兩項研究均納入HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+和FISH擴(kuò)增）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,。C001 CANCER是一項3+3劑量遞增研究（0.5、1.0,、1.5,、2.0和2.5 mg / kg），旨在評估最大耐受劑量（MTD）,。C003 CANCER是一種開放標(biāo)簽,、3個劑量隊列（1.5、2.0和2.5 mg / kg,，Q2W）研究,，旨在確定II期推薦劑量，對兩項研究進(jìn)行了匯總分析以評估療效和安全性,。
研究結(jié)果顯示,，在C001 CANCER中，未達(dá)到MTD,，不良反應(yīng)可耐受,。總緩解率（ORR）為31.4％（22/70）,，臨床獲益率（CBR）為38.6％,，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.8個月。在接受≥1.5 mg / kg劑量的64例患者中,，ORR為34.4％（22/64）,，中位PFS為6.2個月。具體來說,，接受1.5 mg/kg,、2.0 mg / kg和2.5 mg / kg劑量患者的ORR分別為22.2％、42.9％和36.0％,，中位PFS分別為6.2個月,、6.0個月和6.3個月。
RC48 采用全新的,、親和力更強(qiáng),、內(nèi)吞效果更好的人源化抗體，并使用先進(jìn)的連接子和小分子毒素藥物,，對腫瘤能實現(xiàn)高效殺傷,。所以RC48正在開展多項臨床研究，涉及的適應(yīng)癥包括乳腺癌,、尿路上皮癌,、膽管癌,、非小細(xì)胞肺癌、胃癌,，期待早日上市，獲批更多適應(yīng)癥,！ 
橫掃胃腸,、胃癌、乳腺癌四大癌種 DS-8201未來可期 1,、肺癌：DS-8201亮相2020 ASCO,，61.9%有效率創(chuàng)史上最高！早在2018年WCLC中,，已經(jīng)公布了DS-8201在肺癌的I期研究結(jié)果,。DS-8201治療HER2突變非小細(xì)胞肺癌可達(dá)到72.7%（8/11）的有效率?；诖?，II期多中心臨床研究DESTINY-Lung01試驗開展，研究納入了HER2過表達(dá)及HER2突變的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者,。結(jié)果顯示,，在中位隨訪8個月的時間后，有效率ORR為61.9%,，DCR為90.5%。秒殺了目前肺癌方面的HER2的一眾藥物。預(yù)估的中位PFS是14個月,。
2,、突破性療法認(rèn)定！DS-8201治療HER2胃癌榮登新英格蘭雜志2020年5月12日,， DS-8201獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定,，治療HER-2陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管連接部腺癌患者,。2020年5月29日,，NEJM雜志公布了DS-8201治療HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者的II期研究結(jié)果！
這是一項開放,、隨機(jī),、II期試驗，評估了DS-8201對HER2陽性晚期胃癌患者的療效,。納入接受過至少兩次治療的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者,，所有患者隨機(jī)分組，分別接受DS-8201（6.4mg/kg,，q3w）或化療,。研究的主要終點（DS-8201 vs 化療）ORR：51% vs 14%,，CR為9% vs 0%，PR為42% vs 14%,。次要終點包括確定的ORR：43% vs12%,，確定的CR為8% vs 0%；mOS：12.5 vs 8.4個月【HR：0.59（95%CI,，0.39~0.88）,，P=0.01）】；mPFS：5.6 vs 3.5個月【HR：0.47（95%CI,，0.31~0.71）】,，DS-8201組共12例(10%)患者出現(xiàn)與藥物相關(guān)的肺間質(zhì)病變或肺炎。總的來說,，在HER陽性,、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客觀反應(yīng)率明顯高于常規(guī)化療,，總生存期較常規(guī)化療更長,。值得注意的毒性作用包括骨髓抑制和肺間質(zhì)疾病，這些可通過減少和中斷劑量得到改善,。3,、HER2靶點“廣譜藥”DS-8201或成結(jié)直腸癌后線治療新選擇！DESTINY-CRC01研究是一項DS-8201治療HER2表達(dá),、RAS-野生型結(jié)直腸癌的2期,，開放標(biāo)簽，的多中心研究,，入組患者均接受過至少2線治療方案出現(xiàn)進(jìn)展,，接受每三周一次DS-8201 6.4mg/kg治療。研究患者被分為3組,，A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+; B: IHC 2+/ISH2; C: IHC 1+,。研究的主要終點ORR（A組）：45.3%（95%CI，31.6%~59.6%）,，CR為1.9%,；次要終點：DCR（A組）：83%（95%CI，70.2%~91.9%）,；mDOR（A組）：NR（95%CI,，4.2個月~NE）；mPFS（A組）：6.9個月（95%CI,，4.1個月~NE）,；mOS（總體）：NR（95%CI，0.74個月~NE）,。DS-8201（6.4mg/kg,，q3w）在對標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥的HER2陽性mCRC患者中表達(dá)出活性,，不良反應(yīng)與之前報道的一致。這些數(shù)據(jù)表明DS-8201是HER2陽性CRC患者潛在的治療選擇,。4,、DESTINY-Breast01研究：HER2乳癌后線挽救治療的最強(qiáng)之星DS-8201DS-8201是HER2的ADC型藥物，在劑型上相比T-DM1更優(yōu),。共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201,，ICR確認(rèn)的ORR達(dá)到了60.9%，其中有11例（6%）患者為完全緩解（CR）,。DCR為97.3%,。臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥6個月）為76.1%,。中位DOR為14.8個月,。中位PFS（無進(jìn)展生存期）為16.4個月。中位OS（總生存期）未達(dá)到,，1年生存率預(yù)估為86%,。在24例腦轉(zhuǎn)移患者中，中位PFS為18.1個月,，說明DS-8201治療腦轉(zhuǎn)移效果可觀,。
TDM-1：史上首款獲批的ADC藥物， 打開抗體偶聯(lián)藥物靶向治療的大門 1,、HER2+晚期乳癌赫賽汀耐藥后二線治療,，效果優(yōu)于LP方案拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與T-DM1均可以作為HER2陽性晚期乳腺癌患者曲妥珠單抗耐藥后的后續(xù)治療。EMILIA研究將兩者進(jìn)行了直接對比,，早期公布的研究結(jié)果揭示T-DM1組的無進(jìn)展生存要優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（9.6 vs 6.4個月）,；基于此，后續(xù)研究允許拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療失敗后繼續(xù)接受T-DM1治療,。2017年公布的最終隨訪結(jié)果進(jìn)一步證實,，即使經(jīng)過交叉，T-DM1在總生存方面依然要好于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（29.9 vs 25.9個月）,；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng),。
2、不輸赫賽??！晚期轉(zhuǎn)移性乳癌一線可用T-DM1+帕妥珠單抗MARIANNE研究是一線T-DM1+/-帕妥珠單抗對比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類治療HER2陽性晚期乳腺癌（MBC）的隨機(jī)III期臨床研究。2015年ASCO已報道主要終點結(jié)果,，HT,、T-DM1和T-DM1 + P三組的中位PFS分別為13.7個月、14.1 個月和15.2個月,，含T-DM1一線治療方案的中位PFS不劣于（也不優(yōu)于）HT方案,。2017年ASCO報道了MARIANNE研究的次要終點——OS的最終結(jié)果：含T-DM1的兩組較HT組OS相似,，并未劣于HT組（與HT相比T-DM1組HR為0.92 ，95%Cl為0.70–1.19,；T-DM1+P組HR為0.87,，95%Cl為0.66–1.13）。T-DM1相關(guān)3級以上不良反應(yīng)很少,，主要見骨髓抑制,、高血壓及肝功能異常，但發(fā)生率都小于10%,。3,、聯(lián)合內(nèi)分泌作為HER2+/HR+乳癌新輔助治療 碾壓赫賽汀,！ADAPT試驗納入了375名HER2+,、HR+乳腺癌患者，隨機(jī)分入T-DM1+ET治療組,、T-DM1治療組,、曲妥珠單抗+ET治療組接受12周新輔助治療。治療后各組病理學(xué)完全緩解率為T-DM1+ET治療組41.5%,、T-DM1治療組41.0%,、曲妥珠單抗+ET治療組15.1%，P＜0.001,。有早期治療反應(yīng)（治療3周后評估）的患者中有35.7%評為病理學(xué)完全緩解,，而無早期治療反應(yīng)的患者中有19.8%評為pCR。
4,、HER2陽性高危人群術(shù)后輔助,，媲美赫賽汀KAITLIN研究(NCT01966471)是一項多中心、隨機(jī)對照開放的III期臨床試驗,，共入組1846名接受手術(shù)治療后的HER2陽性早期高危乳腺癌患者,，患者經(jīng)蒽環(huán)類藥物（AC）輔助化療3-4個周期后，1:1隨機(jī)進(jìn)入KP組（序貫T-DM1+帕妥珠單抗治療滿1年）或THP組（序貫紫杉類藥物化療3-4個周期,，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療滿1年）,。結(jié)果顯示，AC-THP組和AC-KP組的3年iDFS分別為94.1%和92.7%,；3年IDFS分別為94.2%和93.1%,，各亞組之間也未見明顯差異。而OS數(shù)據(jù)目前暫不成熟,，需要進(jìn)一步隨訪,。
5、聯(lián)合來那替尼，開創(chuàng)HER2單抗+HER2小分子聯(lián)合模式這項多中心,、非盲3＋3劑量遞增Ib期研究入組曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗＋紫杉類治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者27例,，每3周靜脈注射T-DM1每次每公斤體重3.6毫克，每天口服來那替尼劑量遞增至120,、160,、200、240毫克,。19 名可評估患者中,，12 名（63%）具有客觀反應(yīng)。所有來那替尼劑量都有反應(yīng),。這比目前現(xiàn)行的二線治療推薦方案療效均高,，期待成熟的數(shù)據(jù)，奠定新的二線標(biāo)準(zhǔn),。
1,、JCO公布：T-DM1治療HER2突變肺癌，有效率44%2019年在JCO中公布了一項II期臨床研究,，入組了18例HER2突變的晚期肺癌患者,，其中一半接受過來那替尼,、阿法替尼或赫賽汀的抗HER2治療,，采用T-DM1治療，結(jié)果有效率差顯示,，ORR為41%,，均為部分緩解。2,、2020ASCO,，T-DM1治療HER2擴(kuò)增肺癌，有效率43%2020ASCO報道了T-DM1治療HER2擴(kuò)增肺癌亞組患者（擴(kuò)增定義見下圖）的數(shù)據(jù),。入組患者均接受劑量為3.6mg/kg,，每三周一次。結(jié)果顯示,，對HER2擴(kuò)增肺癌亞組進(jìn)行分析,，使用T-DM1后患者總緩解率達(dá)43%，無進(jìn)展生存期達(dá)7個月,，中位持續(xù)緩解時間達(dá)5個月,。HER2的擴(kuò)增倍數(shù)與療效的關(guān)系：13名反應(yīng)者中位擴(kuò)增倍數(shù)為8.12；26名疾病穩(wěn)定/疾病進(jìn)展患者中位擴(kuò)增倍數(shù)為4.4,。有反應(yīng)者的擴(kuò)增倍數(shù)顯著高于無反應(yīng)患者,。SYD985已獲FDA快速審批 HER2靶向藥再添一員猛將 SYD985是Synthon公司一款重點開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物，可以用于一些HER2陽性癌癥的治療，像是轉(zhuǎn)移性乳腺癌,、胃癌,、膀胱(尿路上皮)癌和子宮內(nèi)膜(子宮)癌。 1,、后線治療乳腺癌登頂柳葉刀,，獲快速通道認(rèn)定2019年6月27日，柳葉刀在職發(fā)表了一片文章,，對新型ADC藥物SYD985治療實體瘤的療效和安全性進(jìn)行了研究,。這是一項I期臨床研究，分為劑量遞增和劑量擴(kuò)展兩個階段,。劑量遞增階段：入組年齡≥18歲HER2狀態(tài)不同局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療無效患者39例,。劑量擴(kuò)大階段：入組年齡≥18歲乳腺癌、胃癌,、尿路上皮癌,、子宮內(nèi)膜癌HER2表達(dá)免疫組化至少1+并且病灶可測量患者146例。每3周第1天靜脈注射SYD985,，劑量遞增階段曲妥珠單抗多卡馬嗪從每公斤體重0.3mg遞增至2.4mg（按3＋3設(shè)計）,。 1、劑量遞增階段：3～4級治療相關(guān)不良事件為角膜炎3例和疲勞2例,；推薦劑量擴(kuò)大階段和II期研究劑量設(shè)定為每公斤體重1.2mg,。2、劑量擴(kuò)展階段：患者基本可耐受,，無患者死于治療相關(guān)不良事件,。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)：HER2陽性乳腺癌可評定患者48例，其中客觀緩解（均為部分緩解）16例（33%,，95%置信區(qū)間：20.4～48.4）,；HER2低表達(dá)乳腺癌患者中，激素受體陽性32例,、陰性15例,，其中客觀緩解（均為部分緩解）9例（28%）、6例（40%）,。胃癌患者16例,、尿路上皮癌患者16例、子宮內(nèi)膜癌患者13例,，其中部分緩解1例,、4例、5例（6%,、25%,、39%）。
2018年1月，美國FDA授予SYD985快速通道認(rèn)定,，該認(rèn)定旨在關(guān)注該藥物用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的治療,，這些局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者已至少接受了兩種HER2靶向治療方案且出現(xiàn)進(jìn)展，或者是在接受羅氏HER2靶向ADC藥物TDM-1治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展,。2,、子宮內(nèi)膜癌研究正開展，SYD985向婦科腫瘤發(fā)起沖擊一項單臂II期SYD985.003試驗(NCT04205630)正在開展中,，該研究旨在研究抗體-藥物結(jié)合(ADC)藥物SYD985對HER2陽性復(fù)發(fā),、晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者的安全性和有效性?；颊邔⒚?周靜脈注射SYD985治療,。該試驗的主要終點是ORR，而次要終點包括PFS,、OS和安全性,。
國產(chǎn)HER2-ADC藥物噴涌而出， 前景不容小覷,！ 除了RC48,，其他國產(chǎn)HER2-ADC也在如火如荼的開展臨床研究： 百奧泰靶向HER2的ADC候選產(chǎn)品BAT8001已經(jīng)進(jìn)入針對HER2陽性晚期乳腺癌的III期臨床階段，也是屬于最快的ADC候選產(chǎn)品之一,。 恒瑞醫(yī)藥共申報了2款HER2-ADC藥物：SHR-A1201,、SHR-A1811。SHA-A1201為HER2 ADC藥物Kadcyla的生物類似藥,， SHR-A1811為新一代HER2 ADC藥物,。 科倫藥業(yè)的HER2-ADC 藥物A166均獲FDA批準(zhǔn)在美國開展臨床,。 上海美雅珂生物技術(shù)有限公司目前擁有三款獲得NMPA的臨床批件的自主研發(fā)的創(chuàng)新ADC藥物,， MRG002（靶向HER2）正在進(jìn)行針對乳腺癌、胃癌的I期臨床試驗,。 嘉和生物已經(jīng)提交靶向HER2的ADC候選產(chǎn)品GB251的臨床申請,，GB251申報的主要適應(yīng)癥為：之前接受過曲妥珠單抗單藥治療或/和紫杉類聯(lián)合治療的HER2-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 上海醫(yī)藥注射用重組抗HER2人源化單抗-MCC-DM1偶聯(lián)劑擬用于HER2陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,。 浙江醫(yī)藥重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯(lián)注射液用于治療HER2陽性晚期乳腺癌和胃癌等,。 東曜藥業(yè)自主研發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物注射用TAA013 (CXSL1800045)的臨床申請獲得NMPA批準(zhǔn)，擬開發(fā)用于治療乳腺癌,。
專屬于HER2-ADC藥物的時代已開啟,，我們也期待能有更多的新型藥物劑型給我們帶來的新療效和新探索，同時造福更多的患者,，帶來更多希望,！
參考資料： 1.2020 ASCO、2019 CSCO 2.Dieras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18 (6):732-742. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30312-1 3.Harbeck N, Gluz O, Christgen M, et al. De-escalation strategies in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–positive early breast cancer (BC): final analysis of the west german study group adjuvant dynamic marker-adjusted personalized therapy trial optimizing risk assessment and therapy response prediction in early BC HER2- and hormone receptor–positive phase II randomized trial—efficacy, safety, and predictive markers for 12 weeks of neoadjuvant trastuzumab emtansine with or without endocrine therapy (ET) versus trastuzumab plus ET. J Clin Oncol. 2017 Jul 6. doi: 10.1200/JCO.2016.71.9815 [Epub ahead of print] 4.Safety and Efficacy of T-DM1 Plus Neratinib in Patients With Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: NSABP Foundation Trial FB-1 5.Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study 6.https:///ct2/show/NCT04205630?term=NCT04205630&draw=2&rank=1
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