阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif）是勃林格殷格翰研發(fā)的多靶點(diǎn)蛋白激酶不可逆抑制劑,，屬于第二代EGFR TKI,，在中國(guó)已獲批用于特定類型EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，以及含鉑化療失敗的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞肺癌,。

劑量和給藥方法

阿法替尼片有20mg（最低劑量）,，30mg，40mg（標(biāo)準(zhǔn)劑量）三種規(guī)格,，阿法替尼片40mg等同于59mg阿法替尼二馬來(lái)酸鹽,。在餐前至少1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用阿法替尼,，每天一次。如與食物同服,，將明顯降低阿法替尼的血藥濃度,。

劑量調(diào)整

在抗腹瀉藥物治療時(shí)腹瀉2級(jí)以上持續(xù)2天以上、腎功能不全2級(jí)以上,、皮疹類2級(jí)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于一周或無(wú)法耐受,、其它不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3級(jí)以上或時(shí)暫停阿法替尼，改善至1級(jí)以下時(shí),，減去10mg劑量重新服用阿法替尼,。如果減量至20mg時(shí)仍出現(xiàn)3級(jí)以上或不能耐受的不良反應(yīng)，則永久停止阿法替尼,。

當(dāng)出現(xiàn)持久性潰瘍性角膜炎,、間質(zhì)性肺病、充血性心力衰竭,、大皰型剝脫性皮炎或嚴(yán)重藥物誘導(dǎo)性肝損傷時(shí),，永久停止阿法替尼。

體重,、性別,、年齡和種族對(duì)血藥濃度影響不大，但亞洲患者需要減量的比例明顯更高,。

亞洲NSCLC患者的LUX-Lung 3臨床試驗(yàn)中53%的患者需要減量,，這些需要減量的患者血藥濃度高于不需要減量的患者。減量后,，3級(jí)以上腹瀉發(fā)生比例由20.5%降至4.3%,。在第43天時(shí)，減量至30mg的患者（至少用服30mg四天以上）血藥濃度為24.4ng/mL,，中位無(wú)進(jìn)展生期為11.3月,，而繼續(xù)服用40mg的患者血藥濃度為23.7ng/mL，中位無(wú)進(jìn)展生期為11.0月,。23位患者進(jìn)一步減量至20mg,，仍維持持久的穩(wěn)定。

LUX-Lung 6臨床試驗(yàn)中28%的患者需要減量,，82%發(fā)生在服藥前六個(gè)月,，中位無(wú)進(jìn)展生期12.3 Vs 11.0個(gè)月。

藥物相互作用

阿法替尼的半衰期為37小時(shí),，連續(xù)服用8天后達(dá)到穩(wěn)態(tài),。抗酸藥（如鋁碳酸鎂、雷尼替丁和奧美拉唑等）影響很小,。

阿法替尼不是肝CYP450酶抑制劑或誘導(dǎo)劑,，是P-gp的底物和抑制劑。避免阿法替尼與強(qiáng)P-gp抑制劑的同時(shí)給藥,，例如利托那韋等,。避免阿法替尼與強(qiáng)P-gp誘導(dǎo)劑的同時(shí)給藥，例如利福平等,。

不良反應(yīng)處理

用阿法替尼治療肺癌患者最頻不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量減低是腹瀉,、皮疹,、甲溝炎和口腔炎,，這四類不良反應(yīng)比易瑞沙、特羅凱和凱美納發(fā)生頻率更高,，程度更嚴(yán)重,，但阿法替尼的肝毒性相對(duì)較輕。

間質(zhì)性肺炎：當(dāng)出現(xiàn)發(fā)燒,，呼吸急促,，缺氧，胸悶等癥狀時(shí),，應(yīng)及時(shí)前往醫(yī)院就診,。間質(zhì)性肺炎發(fā)病初期使用糖皮質(zhì)激素沖擊療法，待病情穩(wěn)定,，X線陰影不再吸收可逐漸減量,。

腹瀉：應(yīng)避免食用會(huì)加速腸蠕動(dòng)的食物或飲料，如乳制品,、果汁,、大量的水果和蔬菜、胡椒,、辛辣食物等,，推薦小米粥和熱蘋果泥。注意腹部的保暖,，清潔臀部和肛周,，避免感染。

腹瀉癥狀較輕時(shí)：可給予蒙脫石散劑（思密達(dá)）,、洛哌丁胺（易蒙停）,，同時(shí)對(duì)癥治療，用口服補(bǔ)液鹽預(yù)防和糾正脫水,、補(bǔ)充電解質(zhì),，口服維生素。若腹瀉嚴(yán)重，或伴嘔吐,、消化道出血,、少尿、無(wú)尿甚至休克時(shí),，應(yīng)禁食,，立即靜脈滴注大量液體維持水和電解質(zhì)平衡，靜脈滴注多種維生素,，有低鉀血癥時(shí)還須補(bǔ)鉀,。

易蒙停的使用方法（不推薦預(yù)防性應(yīng)用易蒙停來(lái)預(yù)防腹瀉）：易蒙停4mg，隨后2mg/4h,，至腹瀉停止12h停藥,；若24h后腹瀉未停止，易蒙停增量至2mg/2h,，酌情加用口服喹諾酮類抗生素（如氟哌酸）,；若 48h后腹瀉仍未停止，停服阿法替尼,。

甲溝炎：聚維酮碘溶液等,。

胃黏膜保護(hù)劑：麗珠得樂、麥滋林-S,、瑞巴派特和康復(fù)新液等,。

口腔潰瘍：聚維酮碘溶液、康復(fù)新液,、Bayersm-33 GEL口腔舒緩凝膠和復(fù)方甘菊利多卡因凝膠（甘美達(dá)）等,。

抑制胃酸：達(dá)喜、法莫替丁和奧美拉唑等,。

臨床數(shù)據(jù)

LUX-Lung3和LUX-Lung6臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,，與培美曲塞加順鉑或吉西他濱加順鉑相比，阿法替尼一線治療患有EGFR 突變陽(yáng)性晚期NSCLC的療效更好,，與易瑞沙和特羅凱類似,。

LUX-Lung7臨床試驗(yàn)直接比較阿法替尼和易瑞沙作為一線方案治療EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC的療效和安全性。與易瑞沙相比,，阿法替尼顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期和至治療失敗時(shí)間,，以及提高總體緩解率，見圖1,，而不影響總體健康相關(guān)生活質(zhì)量,、安全性和耐受性。但倆藥的中位總生存期沒有顯著性差異（27.9 vs 24.5個(gè)月,，p=0.2580）,。

阿法替尼對(duì)EGFR外顯子18突變等少見EGFR突變NSCLC的療效強(qiáng)于其它EGFR-TKI，見圖2。

阿法替尼對(duì)于EGFR EXON20 S768I,、C797S和A763_Y764insFQEA突變,，HER2 P780_Y781insGSP突變敏感，而對(duì)于EGFR T790M和HER2 YVMA突變,，阿法替尼40mg每天一次時(shí)的血藥濃度（約60nM）不足以抑制腫瘤,，由于藥物副作用的限制，劑量無(wú)法進(jìn)一步提高,。為此,，Daniel B Costa設(shè)計(jì)了一種阿法替尼脈沖式給藥方案，每周280mg一次（周一40mg*7,，周二-周日停藥）,。三名HER2突變的腦轉(zhuǎn)肺腺癌患者接受了該方案，有2名在2天內(nèi)發(fā)生1級(jí)腹瀉,，沒有皮疹等其它副作用,，一名進(jìn)展，一名穩(wěn)定（腫瘤縮小13%）11個(gè)月后肝部進(jìn)展,，一名有效（腫瘤縮小31%）5個(gè)月后腦部進(jìn)展，見表1,。一項(xiàng)阿法替尼高劑量間歇式給藥方案的一期臨床（NCT01647711）已經(jīng)完成,，等其結(jié)果公布后，可根據(jù)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步改進(jìn)服藥方案,。

LUX-Lung1臨床試驗(yàn)是阿法替尼對(duì)比安慰劑治療用于既往行1-2種化療方案及至少12周厄洛替尼或吉非替尼治療后進(jìn)展的晚期NSCLC,，阿法替尼的客觀有效率11%，中位無(wú)進(jìn)展生存期3.3個(gè)月,，中位總生存期10.8,，未成達(dá)到臨床終點(diǎn)。

LUX-Lung8臨床試驗(yàn)直接比較阿法替尼和特羅凱在一線化療后發(fā)生進(jìn)展的晚期肺鱗狀細(xì)胞癌患者中接受這兩種EGFR靶向藥物的療效和安全性,。該研究共納入795例患者,，入組前并未要求篩選EGFR突變。阿法替尼組和特羅凱組相比, 延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期（2.6 vs 1.9個(gè)月,，P=0.0103）和總生存期（7.9 vs 6.8個(gè)月,，P=0.0077），兩組的客觀緩解率分別為6%和3%（P=0.055 1）,。阿法替尼組有較多的3度以上腹瀉和3度黏膜炎,，特羅凱組有較多的3度皮疹/痤瘡。兩組均有治療相關(guān)性死亡,，其中阿法替尼組有6例,，特羅凱組有5例, 死亡原因包括間質(zhì)性肺病、肺炎、急性腎功能衰竭,。

LUX-Lung8臨床試驗(yàn)阿法替尼組中有15例肺鱗癌患者獲得持久有效響應(yīng),，中位無(wú)進(jìn)展生存期16.2個(gè)月，中位總生存期23.1個(gè)月,。對(duì)其中9例患者進(jìn)行二代測(cè)序,，發(fā)現(xiàn)EGFR、EebB2,、EebB4,、MLL、PIK3CA和KEAP1結(jié)構(gòu)變異的頻率明顯更高見圖3,。將患者血漿進(jìn)行MALDI質(zhì)譜分析,，根據(jù)8個(gè)質(zhì)譜峰將患者分為VeriStart Good（G）或VeriStrat Poor（P）組，這9例患者的VeriStart Good狀態(tài)比例更高,，見圖4,。

腦實(shí)質(zhì)和腦膜轉(zhuǎn)移

阿法替尼血腦屏障的穿透性很弱，腦脊液中的血藥濃度為血漿中的0.7%-1.4%,。但由于阿法替尼的EGFR抑制劑能力很強(qiáng),，腦脊液中的血藥濃度（約1nM）已經(jīng)超過EGFR IC₅₀值（0.5nM），理論上足以抑制腦轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng),。LUX-Lung3和6臨床試驗(yàn)中有91例腦轉(zhuǎn)移患者,，其中24例已經(jīng)接受過全腦放療，療效見表2和圖5,。

CUP臨床試驗(yàn)是阿法替尼（50mg）治療用于經(jīng)過含鉑化療及至少24周厄洛替尼或吉非替尼治療后進(jìn)展的晚期NSCLC,，共541例患者，有100例腦轉(zhuǎn)移患者,，其中61例攜帶EGFR敏感突變,。對(duì)68例腦轉(zhuǎn)移患者的療效進(jìn)行了回顧分析，88%之前接受過全腦放療,，客觀有效率為18%,，顱內(nèi)有效率14%（5/35），治療失敗時(shí)間3.6個(gè)月,，總生存期9.8個(gè)月,。

Akihiro Tamiya回顧分析了阿法替尼治療11例EGFG突變腦膜轉(zhuǎn)NSCLC的情況，絕大多數(shù)患者之前均接受過化療和EGFR-TKI治療,，檢測(cè)了4例患者的腦脊液EGFR基因突變,，均無(wú)T790M突變。11例患者中2例腫瘤部分緩解,，無(wú)進(jìn)展時(shí)間分別為309天和171天,，見表3,。

阿法替尼的耐藥機(jī)制可分為4 類，包括：①出現(xiàn)耐藥突變,，如T790M突變,；②旁路激活，如MET擴(kuò)增,；③表型改變,，如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）,；④下游信號(hào)通路激活,。T790M突變約占阿法替尼繼發(fā)耐藥類型的50%，其中EGFR Del 19突變患者發(fā)生T790M繼發(fā)耐藥突變的概率比EGFR L858R突變患者高的多,。