癲癇治療實(shí)踐中的真實(shí)世界研究

鄭榮遠(yuǎn) 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

癲癇日常診療活動(dòng)的特點(diǎn):診療對(duì)象-多樣化;服務(wù)面向 -大眾化;治療原則-個(gè)體化;評(píng)價(jià)指標(biāo)-實(shí)用化,。傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)(反應(yīng)率)缺乏真正的臨床意義。

AEDs 有效性安全性評(píng)價(jià)研究分兩類:效力試驗(yàn)(efficacy trial):評(píng)價(jià)藥物治療效應(yīng)(efficacy,效力);效果試驗(yàn) (effectiveness trial):評(píng)價(jià)癲癇治療結(jié)局(effectiveness, 效果),。

兩者的區(qū)別:藥物效力強(qiáng)=?治病效果好,。如苯妥因鈉被 efficacy trial 證明控制癲癇發(fā)作效力強(qiáng),但是被 effectiveness trial 證實(shí)遠(yuǎn)期治療結(jié)局效果差(因?yàn)楦弊饔?,從一線 AEDs 中剔除。

RCTs 研究的特點(diǎn):一種特殊形式的前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì):雙盲雙模擬法將受試對(duì)象隨機(jī)分配到不同組別,。在理想化的同等條件下,觀察干預(yù)組與對(duì)照組之間的差別, 判斷干預(yù)效應(yīng)的強(qiáng)弱,。稱為“解釋性 Explanatory Randomized Controlled Trials(E-RCTs)”,屬于 efficacy trial 范圍。

E-RCTs 的應(yīng)用與優(yōu)點(diǎn):上市前的 Regulatory Trials 臨床試驗(yàn);上市后的擴(kuò)大樣本量,、不同療法的多中心 RCTs; 實(shí)施全過(guò)程受 GCPs 監(jiān)管,質(zhì)量有保證,一直被認(rèn)為是 AEDs 藥效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn);成為各國(guó)制定癲癇治療指南,、 共識(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的源泉。

E-RCTs 的優(yōu)點(diǎn):有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn);嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn),選擇(同質(zhì)性)研究對(duì) 象進(jìn)行隨機(jī)分配,均衡各組潛在混雜;雙盲雙模擬給藥, 消除人為主觀偏差;安慰劑或陽(yáng)性藥對(duì)照;統(tǒng)一公認(rèn)的 療效和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo);前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì),解釋因果關(guān)聯(lián)可信度高(可靠性),。

E-RCTs 的局限性:挑選的研究對(duì)象只占癲癇日常診療病例的極少數(shù),不足 5-10%(代表性差),。所獲療效只能代表所選對(duì)象(同質(zhì)性)內(nèi)部的有效性(可靠性), 不宜推薦在癲癇日常診療患者(高度異質(zhì)性)中推廣應(yīng)用;觀察期太短:8-12 周,少有 24 周;采用中間評(píng)價(jià) 指標(biāo)(癲癇發(fā)作減少率),缺乏臨床意義;采用安慰劑 對(duì)照可使半數(shù)病人錯(cuò)失治療時(shí)機(jī),違背倫理;隨機(jī)分配、用藥劑量固定,違背個(gè)體化治療原則,。

E-RCT 獲取的治療效力(限于試驗(yàn)條件下的藥物治療效應(yīng))與臨床實(shí)踐 用藥的“真實(shí)世界”不符,。不宜推薦普遍應(yīng)用于日常診療患者—這或許是 2013-ILAE 癲癇指南取消了推薦意見(jiàn)的主要原因。

改良 E-RCTs,衍生了實(shí)用性 Pragmatic Randomized Controlled Trials ( P-RCTs ) , 屬于 effectiveness trial 的范圍,。P-RCTs 雖然彌補(bǔ)了 E-RCTs 的許多局限性,但是仍然存在違背個(gè)體化,、違背倫理的問(wèn)題,在試驗(yàn)結(jié)論的推廣上仍然存在一定的局限性。

RCTs 并非是 AEDs 研究的完美無(wú)缺金標(biāo)準(zhǔn)! 真實(shí)世界研究(Real World Trials,RWTs;或稱 Real World Research, RWRs),起源于藥物流行病學(xué),其設(shè)計(jì)特征,、應(yīng)用范圍見(jiàn) RWTs 和 RCTs 的異同點(diǎn)比較表: RWTs 在癲癇治療研究中的應(yīng)用:例舉 AEDs 與妊娠登記研究的貢獻(xiàn),解答了 RCTs 近百年來(lái)未能回答的臨床問(wèn)題,。研究結(jié)論可以直接指導(dǎo)癲癇的日常診療活動(dòng),。

總結(jié):E-RCT 用于解釋單個(gè)干預(yù)措施在理想化試驗(yàn)條件下的效力;P-RCT 通過(guò)放寬納排標(biāo)準(zhǔn)來(lái)擴(kuò)大受試人群范圍,以增加試驗(yàn)結(jié)果的推廣性;真實(shí)世界研究則將經(jīng) RCTs 證明確實(shí)有效力的干預(yù)措施放在更廣泛的人群和更接近臨床實(shí)際應(yīng)用環(huán)境中考察其長(zhǎng)期使用的真實(shí)效果 (有效性和安全性),。

正如 UKAED 所指出的,癲癇病例登記研究雖然不能替代 RCTs,但可以增加 AEDs 的治療循證證據(jù),登記所獲得的信息是有價(jià)值的,并且因反映臨床實(shí)踐從而可能更有適用性。

建議 AEDs 研究設(shè)計(jì)應(yīng)該與真實(shí)世界設(shè)置密切相關(guān),能提供治療效果,、效 力和耐受性的綜合測(cè)量指標(biāo)的研究證據(jù),更為重要,。臨床醫(yī)師有較好的日常診療數(shù)據(jù)資源,有條件開(kāi)展真實(shí)世界研究,遵循在現(xiàn)有指南的框架下進(jìn)行個(gè)體化的日常診療,科學(xué)評(píng)估日常診療的遠(yuǎn)期效果,與 RCTs 一起, 共同補(bǔ)充 AEDs 治療癲癇的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),更好地指導(dǎo)診療實(shí)踐。

法國(guó)學(xué)派癲癇外科術(shù)前評(píng)估的核心理念

秦兵 廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)科

在癲癇外科術(shù)前評(píng)估領(lǐng)域,一直以來(lái)就有所謂的“北美學(xué)派”和“法國(guó)學(xué)派”,其理念,、技術(shù)和方法不盡相同,。

20 世紀(jì) 50 年代初期,法國(guó) Jean Bancand 和 Jean Talairach 攜手合作開(kāi)創(chuàng)了癲癇外科的里程碑。他們的理念就是強(qiáng)調(diào)并重視癲癇發(fā)作的解剖-電-臨床癥狀學(xué),用以分析發(fā)作起始及其演變。

基于這一理念,立體腦電圖 (Stereoelectroencephalography ,SEEG)應(yīng)運(yùn)而生,。 隨著新理念的出現(xiàn),產(chǎn)生了新的手術(shù)方法,、神經(jīng)影像技術(shù)和立體定向技術(shù)。

卒中后癲癇

狄晴 南京腦科醫(yī)院

卒中后癲癇(PSE)是指腦卒中前無(wú)癲癇病史,在腦卒中 后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作并排除腦部和其它代謝性病變,。

根據(jù)首次癇性發(fā)作在卒中后出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn),卒中后癇性發(fā)作可分為早發(fā)性癇性發(fā)作(Early Seizure)和 遲發(fā)性癇性發(fā)作(Late Seizure),國(guó)內(nèi)將兩者的時(shí)間 分界點(diǎn)定為 2 周;而國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)將其定為 1 周,PSE 被定義為卒中至少 1 周后發(fā)生 2 次及以上癇 性發(fā)作,。

PSE 發(fā)病機(jī)制主要涉及以下方面:早發(fā)性癇性發(fā)作是腦局部代謝障礙以及繼發(fā)于缺血、缺氧后腦部興 奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多所致;而遲發(fā)性癇性發(fā)作則與逐漸發(fā)生的神經(jīng)細(xì)胞變性,、壞死和膠質(zhì)細(xì)胞增生導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)變化有關(guān);此外,紅細(xì)胞代謝產(chǎn)物如含鐵血黃素沉積是腦出血后繼發(fā)癲癇的重要因素,。

影響卒中后癲癇的危險(xiǎn)因素主要涉及卒中類型、卒中部位及大小,、卒中 嚴(yán)重度,其中出血性卒中,、皮質(zhì)卒中、卒中病灶面積大 及卒中嚴(yán)重程度高均會(huì)增加 PSE 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),而早發(fā)性 發(fā)作本身也是 PSE 的重要危險(xiǎn)因素,。

卒中后癇性發(fā)作對(duì)卒中預(yù)后(包括住院時(shí)間,、致殘率及死亡率)的影響目 前尚不明確,一般認(rèn)為,早發(fā)性發(fā)作影響卒中患者預(yù)后, 而遲發(fā)型發(fā)作影響則較小。

卒中后癇性發(fā)作一旦發(fā)生, 如何選擇治療時(shí)機(jī)及治療方案尤為重要,不推薦在卒中 后預(yù)防性使用抗癲癇藥物,由于約 1/3 早發(fā)性癇性發(fā)作及 1/2 以上遲發(fā)性癇性發(fā)作會(huì)發(fā)展為 PSE,有學(xué)者建議對(duì)首次早發(fā)性癇性發(fā)作可暫不處理或短期用藥,而對(duì) 2 次早發(fā)性癇性發(fā)作及首次遲發(fā)性癇性發(fā)作應(yīng)考慮給予抗癲癇藥物治療,以預(yù)防再發(fā),。

PSE 患者藥物選擇不僅要 考慮發(fā)作類型,還要考慮藥物的互相作用,因?yàn)樵擃惢颊咄喜⑹褂枚喾N藥物,根據(jù) ILAE 治療指南,加巴噴丁和拉莫三嗪可作為部分性發(fā)作的老年 PSE 患者首選藥物,為 A 級(jí)證據(jù);由于與其他藥物互相作用小,左乙拉西坦也可選用,。

上述文章摘自2014神經(jīng)病學(xué)年會(huì)。