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阿帕替尼是由中國(guó)自主研發(fā),、國(guó)內(nèi)第一個(gè)抑制多靶點(diǎn)的小分子靶向藥物，主要作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）酪氨酸激酶,，同時(shí)對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）,、干細(xì)胞因子受體c-Kit、RET原癌基因,、Src家族激酶等也具有抑制作用,。基于其前期在胃癌領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù),，已于2014年獲得國(guó)家食品藥品管理監(jiān)督總局（CFDA）批準(zhǔn)作為國(guó)家1.1類新藥上市,，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。然而隨著阿帕替尼在臨床應(yīng)用的不斷探索,，其在胃癌之外的肺癌,、肝癌等其他癌種上也取得了令人驚喜的治療效果。12月4日-7日,，第17屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）在奧地利維也納隆重召開,，此次WCLC收錄了由我國(guó)專家開展的三項(xiàng)研究。其中由同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科周彩存教授團(tuán)隊(duì)和浙江省腫瘤醫(yī)院洪衛(wèi)教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的臨床研究分別證實(shí)了阿帕替尼對(duì)多線治療失敗的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和二線或三線化療失敗后廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）的療效,；南京醫(yī)科大學(xué)鐘才云教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的另外一項(xiàng)研究則證實(shí)了阿帕替尼對(duì)肺癌干細(xì)胞（CSCs）的抑制作用,，上述臨床研究與基礎(chǔ)研究齊頭并進(jìn)，為阿帕替尼在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了扎實(shí)的偱證及理論基礎(chǔ),。
目前,，國(guó)內(nèi)針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性的三、四線患者大部分選擇靶向治療,，但靶向治療對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性患者無明確的針對(duì)性,，療效并不顯著。阿帕替尼是多靶點(diǎn)抑制劑,，針對(duì)經(jīng)多線治療失敗后驅(qū)動(dòng)基因陰性患者,，采用阿帕替尼治療可能使患者更多獲益,。2015年ASCO曾報(bào)道阿帕替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示阿帕替尼用于晚期NSCLC疾病控制率（DCR）為60%，療效較顯著,，未來可能是該類患者的較優(yōu)選擇,。 此次WCLC收錄的前瞻性研究入組了40例曾接受過多線治療的晚期非鱗NSCLC患者，每日口服500mg阿帕替尼進(jìn)行治療,。起始階段,，每4周評(píng)估一次療效，然后每8周對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià),，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展,、死亡或不可耐受的毒性。本研究的主要終點(diǎn)是總緩解率（ORR）,。次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）,、總生存期（OS）和DCR。其中15％的患者應(yīng)用阿帕替尼作為二線治療,，40％的患者作為三線治療,，60%的患者作為四到十二線治療。 研究結(jié)果顯示,，在33個(gè)可做影像評(píng)估的患者中,，6例被鑒定為PR，17例SD和10例PD,，沒有觀察到CR,。ORR為18.18％，DCR為69.69％,。EGFR突變陽性和陰性患者的ORR分別為25%和16%,。中位PFS為3.22個(gè)月（95％CI，2.20-4.17個(gè)月）,。值得注意的是,，6例患者的阿帕替尼治療時(shí)間超過5個(gè)月。6個(gè)月OS率為76.98％（95％CI,，61.68％-92.27％）,，12個(gè)月OS率為57.48％（95％CI，28.75％-86.20％）,。常見的治療相關(guān)不良事件是蛋白尿（25％）,、高血壓（17.5％）和手足皮膚反應(yīng)（HFSR）（27.5％）。嚴(yán)重不良事件包括3級(jí)高血壓（5％）,、HFSR（5％）和血小板減少癥（5％）,，未觀察到4級(jí)或5級(jí)不良事件。所有不良事件都是可耐受和可控制的。 上述結(jié)果顯示,，阿帕替尼單藥用于以前接受過多線治療的晚期非鱗狀NSCLC患者,，表現(xiàn)出理想的總緩解率，且安全性可控,，有望成為這類患者的一種治療選擇。 近年來,，NSCLC靶向治療的發(fā)展突飛猛進(jìn),，而小細(xì)胞肺癌的治療仍停滯不前。多年來,，小細(xì)胞肺癌的治療仍以化療為主,，治療方案在幾十年里尚未發(fā)生改變，雖然新的化療藥物被開發(fā)作為替代品,，但總體生存率無顯著改善,。小細(xì)胞肺癌中也存在很多異常的基因突變，但目前沒有針對(duì)這些靶點(diǎn)的特異性藥物,。有研究結(jié)果顯示聯(lián)合抗血管生成治療能延長(zhǎng)患者的PFS,，但不能轉(zhuǎn)化為OS的獲益。近年來唯一影響力較為明顯的靶向藥物為舒尼替尼,，一個(gè)以抗血管生成為主的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑,，將舒尼替尼作為小細(xì)胞肺癌的維持治療能延長(zhǎng)PFS，OS也得以延長(zhǎng),，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。該研究提示我們，在小細(xì)胞肺癌中嘗試靶向藥物的應(yīng)用可能會(huì)有新的突破,。 此次WCLC收錄的研究入組了13例二線或三線化療失敗后進(jìn)展的廣泛期SCLC患者,，每日口服阿帕替尼500mg，持續(xù)治療直到疾病進(jìn)展,。對(duì)于出現(xiàn)3或4級(jí)毒性的患者,，阿帕替尼的劑量降低至每天250mg。如果患者在劑量下調(diào)后仍然出現(xiàn)不可耐受的毒性,，則停止治療,。采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，每月對(duì)可評(píng)估患者進(jìn)行安全性和療效評(píng)估,，共有11例可進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià),。 研究結(jié)果顯示， 5/11（45.5％）例患者在治療期間經(jīng)歷了劑量降低,。隨訪至2016年6月20日,，阿帕替尼中位PFS為2.8個(gè)月（95％置信區(qū)間（CI），1.67-5.04）。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估,，疾病控制率為81.8％（9/11）,，其中部分緩解18.2％（2/11），和疾病穩(wěn)定（63.6％,，7/11）,。最常見的治療相關(guān)不良事件是繼發(fā)性高血壓（45.5％，5/11）,、口腔粘膜炎（27.3％,，3/11）、手足皮膚反應(yīng)（27.3％,，3/11）和乏力（27.3％,，3/ 11）。主要的3或4級(jí)不良反應(yīng)為高血壓（27.3％,，3/11）,、口腔粘膜炎（9.1％，1/11）和乏力（9.1％,，1/11）,。 上述結(jié)果表明，阿帕替尼治療多線化療后的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者,，具有一定療效和可耐受的毒性,。 CSCs是指腫瘤組織中所占比例很小的一種干細(xì)胞樣細(xì)胞群,，具有自我更新,、多向分化產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞、高效致瘤和耐藥性的特性,，并表達(dá)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物,。CSCs在腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移,、耐藥和復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。此次WCLC收錄的基礎(chǔ)研究證實(shí)，通過無血清（SFM）培養(yǎng)的A549和H1299懸浮球細(xì)胞具有肺癌CSCs特性,。阿帕替尼劑量依賴性地抑制其形成懸浮細(xì)胞球的能力,，并顯著降低肺癌CSCs標(biāo)志物的表達(dá)水平和CD133+細(xì)胞的數(shù)量。研究結(jié)果進(jìn)一步顯示,，阿帕替尼顯著抑制Wnt/β-catenin和Sonic Hedgehog通路的活性,，抑制懸浮球細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。同時(shí),，阿帕替尼明顯降低VEGFR2以及耐藥蛋白P-gp和ABCG2的表達(dá)水平,。 本項(xiàng)研究首次表明阿帕替尼對(duì)肺癌CSCs活性具有顯著抑制作用，研究結(jié)果可為阿帕替尼應(yīng)用于耐藥/復(fù)發(fā)的晚期肺癌患者提供重要的分子生物學(xué)依據(jù)。 小結(jié) 上述阿帕替尼在多線治療失敗的晚期非鱗狀NSCLC和二線或三線化療失敗后廣泛期SCLC上取得的療效和安全性數(shù)據(jù)令人驚喜,，提示我們阿帕替尼未來有可能是肺癌較為理想的治療藥物,，其作用機(jī)理主要是抗血管生成，其次是抑制腫瘤生長(zhǎng),。今后阿帕替尼的研究方向主要有幾個(gè)方面：第一,，采用阿帕替尼抗血管生成機(jī)理與化療藥物進(jìn)行聯(lián)合。阿帕替尼作為口服藥物,，具有簡(jiǎn)單,、方便等優(yōu)勢(shì)，阿帕替尼與化療聯(lián)合使用可進(jìn)一步提高有效率,。第二,，靶向治療藥物失敗后,，患者可以考慮在原來靶向治療藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成藥物阿帕替尼,。第三，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移,、腦轉(zhuǎn)移等特定部位轉(zhuǎn)移的患者采用阿帕替尼治療,，可能對(duì)轉(zhuǎn)移病灶有效，這方面可以進(jìn)行進(jìn)一步探索,。未來期待有進(jìn)一步的大樣本研究為阿帕替尼的臨床應(yīng)用提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù),。同樣，在后續(xù)的臨床研究中我們可以利用轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)特定的分子標(biāo)志物,，篩選阿帕替尼治療有效的靶向人群,，促進(jìn)肺癌精準(zhǔn)治療的發(fā)展。 此外,，另一項(xiàng)由周彩存教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的以中國(guó)自主研發(fā)的靶向藥物“吡咯替尼”為對(duì)象的單中心前瞻性II期臨床試驗(yàn)也在WCLC上發(fā)布,，吡咯替尼是作用于HER-1和HER-2受體的口服酪氨酸激酶抑制劑。該研究入組了11例HER2突變晚期NSCLC患者,，給予比吡咯替尼320或400 mg口服,，每天一次。研究結(jié)果顯示部分緩解率（PR）54.5%（11 / 6）, 疾病穩(wěn)定（SD ）27.3%（3 / 11）,，疾病進(jìn)展率 （PD）18.2%（2 / 11）,。中位PFS 6.2個(gè)月。安全性方面,，毒副作用比較輕微,。該研究結(jié)果提示我們吡咯替尼在HER2突變晚期NSCLC患者中顯示了ORR和PFS獲益，且安全性較好,，將來需進(jìn)一步開展多中心大樣本II期研究以驗(yàn)證該結(jié)果,。 （周彩存教授審校） |
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