EGFR和HER2基因20突變簡介

EGFR20外顯子突變（EXON20）編譯的氨基酸位點(diǎn)從762-823，除去占據(jù)約50%的經(jīng)典耐藥突變T790M以外,，其它都屬于20外顯子插入突變,。

EGFR20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類型，多發(fā)生于亞裔,、女性,、非吸煙,、腺癌人群，與經(jīng)典EGFR突變的臨床及病理特征相同,。據(jù)報道,，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中20外顯子插入突變的頻率從1%~10%不等，多數(shù)為4%,。

HER2（也稱ERBB2）基因與EGFR同屬于表皮生長因子家族,，且EGFR和HER2基因的20外顯子突變發(fā)生在相似的位置，其分子,、生物學(xué)特征和藥物響應(yīng)均具有相似的性質(zhì),，因此EGFR和HER2基因的20突變都算作廣義的20外顯子突變。

目前己發(fā)現(xiàn)122種EGFR20外顯子插入突變,，最常見突變是Asp770_Asn771ins,，其次為Va1769_Asp770ins,、Asp770_Asn771ins,、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770,，它們具有相似的插入序列（圖1）,。其中，EGFR20外顯子后端插入指A767-C775點(diǎn)位,，前端插入指E762-Y764點(diǎn)位,。HER2基因20外顯子插入突變類型較少，最常見的是A775_G776insYVMA點(diǎn)位,，該突變占比接近70%,。

EGFR20外顯子插入突變通常認(rèn)為對TKI耐藥，也就是對靶向藥不敏感,。

其實(shí)并不是所有20外顯子插入突變都對靶向藥不敏感,，有一個例外，那就是20前端插入對靶向藥敏感,，具體點(diǎn)位為E762-Y764,。所以如果看到基因檢測報告里有E762-Y764突變，則可以放心使用EGFR靶向藥治療,，效果與EGFR19和EGFR21 L858R差不多,。

可行性治療方案

1.化療

化療是化學(xué)藥物治療的簡稱，通過使用化學(xué)藥物殺滅癌細(xì)胞達(dá)到治療目的,。

對于晚期肺癌尤其是腺癌患者,，培美曲塞是最常見的化療方案，其他方案包括紫杉醇類,、吉西他濱,、依托泊苷等,。根據(jù)患者的身體狀況、評分情況,、既往化療歷史等選擇合適的化療方案,。一線化療的有效率（ORR）大約為40~45%，無進(jìn)展生存期（PFS）5~6個月,；二線化療的ORR大約為10~15%,，PFS為3~4個月。

化療也是EGFR和HER2的20突變NSCLC患者最常用的方案,。

2.阿法替尼與達(dá)克替尼

阿法替尼（病友熟知的2992）是德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的多靶點(diǎn)蛋白激酶不可逆抑制劑,，屬于第二代EGFR TKI，在中國已獲批用于EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,，以及含鉑化療失敗的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞肺癌,。達(dá)可替尼（病友熟知的299804）是美國輝瑞公司研發(fā)的第二代人表皮生長因子受體（HER）抑制劑，屬于第二代EGFR TKI,。兩種藥物都具有抑制EGFR20和HER2突變的能力,，阿法替尼的ORR為7.4%，達(dá)克替尼的ORR為12%,， PFS為3~4個月,，不算很理想，但不失為一種合適的治療選擇,。

一名存在HER2基因20外顯子插入突變的患者,，該患者HER基因的770位是甘氨酸，突變類型是HER2基因V777_G778insGSP,。之前使用曲妥珠單抗治療失敗,，該患者使用阿法替尼治療獲得了持續(xù)的應(yīng)答，如圖2所示,。阿法替尼治療四個月后,，病灶大大地縮小了。

3.波齊替尼

波齊替尼（Poziotinib,，HM781-36B）是韓國韓美藥品公司研發(fā)的pan-HER酪氨酸酶抑制劑,，中國綠葉制藥擁有其在中國市場的權(quán)利，Spectrum擁有中國和韓國市場之外的權(quán)利,。臨床前試驗(yàn)表明波齊替尼對HER2外顯子20插入突變的抑制效果是現(xiàn)有靶向藥的幾十倍,。目前正在進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌、胃癌,、頭頸部癌和乳腺癌的二期臨床試驗(yàn),。

在第18屆世界肺癌大會上，Spectrum Pharmaceuticals公司宣布了波齊替尼在治療EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者的臨床II期試驗(yàn)的中期結(jié)果,。

該項(xiàng)試驗(yàn)是由美國MD安德森癌癥中心牽頭的單臂臨床II期試驗(yàn), 25名EGFR 20插入突變的NSCLC患者使用波齊替尼治療,，在第二階段臨床試驗(yàn)中,，在11名（73％）患者的腫瘤都有不同程度的縮小，其中8名患者的腫瘤縮小了至少30％,，由此得出,，波齊替尼的客觀緩解率為73%。另外,，研究人員還發(fā)現(xiàn),，一名患者體內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤對藥物也有所回應(yīng)。11例患者中有6例由于副作用而減少劑量,，主要副作用包括腹瀉,、口腔潰瘍、甲溝炎和皮疹等,，總體是安全可控的,。相關(guān)研究發(fā)表在4月23日的《自然-醫(yī)學(xué)》雜志上。

波齊替尼適用于治療EGFR 20外顯子插入突變的晚期NSCLC患者,，已有多名患者證實(shí)其有效性,。此外，對于第一代EGFR TKI耐藥且T790M/MET陰性的患者也有一定的應(yīng)用價值,。

4.AP32788

AP32788是Ariad公司研發(fā)的一種EGFR或HER2突變酪氨酸激酶抑制劑,，已經(jīng)在美國開始I期臨床試驗(yàn)，招收EGFR突變（包括T790M）或者HER2突變的NSCLC患者,，允許腦轉(zhuǎn)患者，分四組,。

要求HER2突變患者未經(jīng)阿法替尼,、來那替尼或達(dá)可替尼治療；EGFR突變患者經(jīng)易,、特或阿法替尼治療但未經(jīng)AZD9291等三代藥治療,。I期臨床試驗(yàn)中藥物的安全性和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)將于今年6月的ASCO大會上公布，靜候佳音,。

5.阿法替尼+西妥昔單抗

西妥昔單抗又稱為愛必妥,，是一種EGFR單抗，靶向EGFR蛋白大分子,。

一項(xiàng)來自荷蘭癌癥研究所的研究,，4名EGFR基因20外顯子插入突變患者，之前都接受過鉑類的化療,，有2名患者接受過EGFR靶向藥物治療,，其中1名患者使用第一代靶向藥物，另一名患者使用第三代靶向藥物,，均出現(xiàn)耐藥,。耐藥后使用阿法替尼+西妥昔單抗方案：前3名患者每天使用40mg的阿法替尼,，每兩周注射一次愛必妥，愛必妥的劑量為每兩周500mg/m2,，這種用藥方案直至患者病情進(jìn)展或不可耐受,。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg，但是每兩周的愛必妥劑量降低了一半,。另外患者還使用了甲氧氯普胺,、地塞米松、米諾環(huán)素,、皮膚霜和洛哌丁胺等,，這些藥物是用來緩解靶向藥物的副作用的。結(jié)果表明（圖3）,，3名患者的腫瘤病灶顯著縮小,，達(dá)到了PR（腫瘤病灶縮小30%）。

患者的平均無進(jìn)展生存時間為5.4個月（最短的是2.7個月,，最長的是17.6個月）,。

6.奧西替尼+西妥昔單抗

在第17屆世界肺癌大會上，來自美國UC Davis Comprehensive Cancer Center的Jonathan Riess在“OA10：EGFR 突變”專場報告了一項(xiàng)研究：“EGFR第20號外顯子插入突變的綜合基因組分析和PDX模型—以奧希替尼為基礎(chǔ)的EGFR雙重阻斷的研究證據(jù)”,。

根據(jù)綜合基因組分析,，研究者發(fā)現(xiàn)EGFR擴(kuò)增存在于20%的樣本中，根據(jù)該隊列患者來源的PDX模型,，評估了第三代EGFR-TKIs奧希替尼與一個EGFR單克隆抗體聯(lián)合治療的效果,。報告者認(rèn)為，對于EGFR 20外顯子插入突變,，第三代EGFR-TKI奧希替尼與EGFR單克隆抗體聯(lián)用是有前景的治療策略,，值得進(jìn)一步開展臨床研究。

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