導(dǎo)語：在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，HER2變異大約占1%-4%,。目前,，針對(duì)這部分人群的有效治療手段有限，尚無獲批臨床的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類靶向藥物可供選擇,。在當(dāng)今腫瘤創(chuàng)新藥物不斷涌現(xiàn)的形勢(shì)下,，學(xué)界始終在探索新的可能。

在國際腫瘤領(lǐng)域頂級(jí)盛會(huì)——美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(2021 ASCO)召開之際,，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王燕教授開展的“吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼用于 HER2突變/擴(kuò)增NSCLC的單中心,、單臂、Ⅱ期臨床研究”榮登大會(huì)Poster presentation匯報(bào)環(huán)節(jié),，研究結(jié)果顯示,，吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼的客觀緩解率(ORR)為45.5%,，疾病控制率(DCR)為93.9%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為6.8個(gè)月,。這一雙口服靶向治療方案展現(xiàn)出較大潛力,。

為此，特邀王燕教授接受專訪,，介紹本研究的方案設(shè)計(jì)和主要結(jié)果,，并就HER2突變/擴(kuò)增晚期NSCLC的治療現(xiàn)狀與趨勢(shì)發(fā)表見解。

專家簡介

王燕教授：NSCLC的HER2變異類型包括突變,、擴(kuò)增或過表達(dá),，但是目前僅對(duì)HER2突變的研究比較多，對(duì)HER2擴(kuò)增或過表達(dá)的了解還不夠深入,。從發(fā)病率來看,，肺癌HER2突變?cè)跉W洲人中約占1%-4.2%，亞洲人中約占1.1%-3.2%,，其中20號(hào)外顯子插入突變是HER2突變的主要類型,，占90%以上，最常見的氨基酸序列亞型為A775_G776insYVMA,，約占80%以上,。此外常見的插入突變還有P780_Y781insGSP等，此外還有一些點(diǎn)突變或復(fù)合突變,。

在人群特征方面,，晚期NSCLC HER2突變的高發(fā)人群為非吸煙者、肺腺癌或腺鱗癌,、亞裔人群患者,，年齡、性別是否可作為HER2突變的人群特征目前尚存爭議,。HER2擴(kuò)增和過表達(dá)則未觀察到明確的人群特征,。

王燕教授：HER2變異是乳腺癌治療中非常重要的靶點(diǎn),，但在NSCLC中情況卻有所差異,。HER2變異NSCLC的發(fā)生率相較于乳腺癌更低，變異類型上以突變?yōu)橹?，與乳腺癌中以HER2擴(kuò)增為主不同,。

在治療手段上，雖然針對(duì)HER2變異NSCLC的臨床研究開展得越來越多,，但目前臨床上仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)的靶向治療藥物,。臨床研究中選擇的藥物也是借鑒HER2變異乳腺癌的治療方案,，以單抗類、ADC類和小分子TKI三大類別為主,。然而盡管這三類藥物在乳腺癌治療中都有顯著療效,，但在肺癌領(lǐng)域的表現(xiàn)卻不盡如人意：單抗類藥物無論是單藥還是聯(lián)合方案，用于HER2變異NSCLC均未顯示出令人滿意的療效,；ADC類藥物T-DM1在小樣本研究中顯示出一定療效,，仍有待大樣本數(shù)據(jù)的支持。DS-8201對(duì)HER2突變NSCLC的療效頗佳,，期待其能夠早日獲批上市,；小分子TKI中，多種泛HER抑制劑,，如來那替尼,、阿法替尼和達(dá)克替尼對(duì)HER2變異NSCLC均療效不佳。

吡咯替尼是我國自主研發(fā)的泛HER TKI,。2020年，國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《JCO》在線發(fā)表了由周彩存教授牽頭開展的“吡咯替尼用于HER2突變晚期NSCLC二線及以上治療的多中心,、開放標(biāo)簽,、Ⅱ期臨床研究”的結(jié)果，其中,，吡咯替尼單藥治療的ORR達(dá)到30.0%,，相較于其他TKI來說，這是一個(gè)不錯(cuò)的數(shù)據(jù),。由于抗HER2治療聯(lián)合抗血管生成藥物具有協(xié)同增效的機(jī)制優(yōu)勢(shì),，有望在HER2變異NSCLC治療中取得新的突破?；诖?，我們?cè)O(shè)計(jì)了本項(xiàng)研究，以探索吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼在晚期HER2突變/擴(kuò)增NSCLC患者中的療效與安全性,。

王燕教授：在這項(xiàng)前瞻性、單中心,、單臂,、II期臨床研究中，關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)為組織學(xué)確診為IV期NSCLC,、HER2插入突變,、HER2錯(cuò)義突變或原發(fā)性HER2擴(kuò)增的患者，一線接受化療或EGFR TKI治療,，腦轉(zhuǎn)移穩(wěn)定且無腦膜轉(zhuǎn)移的患者,。符合條件的患者接受口服吡咯替尼400mg qd和口服阿帕替尼250mg qd,，直至疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為ORR,，次要終點(diǎn)包括PFS,、DoR、DCR,、OS和安全性,。采用Simon’s 二階段研究設(shè)計(jì)方式。在一階段納入10例患者,，如果10例患者中有1例以上的可評(píng)估患者獲得完全或部分緩解,，則二階段繼續(xù)納入患者，共計(jì)33例,。

在2019年3月5日至2020年12月1日之間,，共入組33例患者，39.4%的患者存在腦轉(zhuǎn)移,。20例患者為A775_G776insYVMA突變,，3例患者為P780_Y781insGSP突變，此外還納入了2例HER2擴(kuò)增患者,。

截止末次隨訪時(shí)間2021年4月25日,，ORR為45.5%，相較于中期匯報(bào)時(shí)的結(jié)果(35.7%)有所提升,。DCR為93.9%,，中位DoR為6.1個(gè)月。伴腦轉(zhuǎn)移患者的ORR與不伴腦轉(zhuǎn)移的患者相近,，分別為46.2%和45%,。二線治療的患者ORR為47.1%，三線及以上的患者ORR為43.8%,。中位PFS為6.8個(gè)月,。亞組分析顯示，二線治療的患者PFS顯著長于三線及以后的患者,，分別為9.8個(gè)月和6.2個(gè)月,，p＜0.05。OS數(shù)據(jù)目前還未成熟,，期待這一數(shù)據(jù)也能給我們帶來更多驚喜,。

聯(lián)合治療的安全性是研究者較為關(guān)注的方面。本研究中,，最常見的治療相關(guān)不良事件為腹瀉(90.9%),、高血壓(72.7%)和乏力(63.6%)。僅有1例患者發(fā)生3級(jí)腹瀉,，3例患者發(fā)生3級(jí)高血壓,，未有4級(jí)或以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生,。整體上不良反應(yīng)可耐受，安全性良好,。

總的來說,，本研究結(jié)果顯示吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼用于HER變異NSCLC具有良好的安全性和有效性，顯示出良好的應(yīng)用前景,。

王燕教授：這2例HER2擴(kuò)增患者中,，1例達(dá)到PR,，1例為SD，PFS分別為12.6個(gè)月和6.8個(gè)月,，總體療效還是不錯(cuò)的,。由于病例數(shù)僅2例，因此未來還需要開展更大樣本量的研究以進(jìn)一步驗(yàn)證,。但基于不錯(cuò)的療效和雙口服方案的便利性,，這一聯(lián)合方案在HER2擴(kuò)增NSCLC患者中的前景是令人期待的。

王燕教授：在新藥進(jìn)展方面,，DS-8201已進(jìn)入FDA的快速審批通道,，相信很快就能獲批,。新型TKI波奇替尼的數(shù)據(jù)也正在逐漸完善。新藥研發(fā)的前景是光明的,，但難點(diǎn)在于如何在臨床實(shí)踐中用好這些藥物,。目前，頭對(duì)頭比較吡咯替尼和多西他賽的國際多中心臨床研究正在開展當(dāng)中,，期待能夠給臨床帶來更多啟發(fā),。

在基因檢測(cè)方面，目前HER2突變的檢測(cè)率還不夠高,，HER2擴(kuò)增/過表達(dá)對(duì)NSCLC患者的意義還不明確,，DS-8201的研究數(shù)據(jù)顯示，單純高表達(dá)(IHC3 )的患者ORR也只有20%,。未來一方面要增加NGS檢測(cè)的開展,，在患者初診時(shí)就進(jìn)行全面的驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)；另一方面還要開展更多研究,，明確HER2擴(kuò)增/過表達(dá)的臨床價(jià)值,。

總之,，相信隨著研究的越來越深入，越來越多的藥物在國內(nèi)上市,，未來對(duì)HER2變異NSCLC患者的治療會(huì)加精準(zhǔn),，更加系統(tǒng)，以全程管理理念為患者帶來更長的生存和更好的生活質(zhì)量,。