EGFR突變患者終難逃過耐藥。近日,，在Annals of Oncology期刊發(fā)布了TATTON研究的結果,。該研究中采用三種奧希替尼聯(lián)合方案去治療EGFR-TKI（靶向藥）耐藥的患者，為1/2代EGFR-TKI耐藥后無T790M突變及奧希替尼耐藥患者提供新治療思路,，一起看看,。

這是一個多臂，多中心,，開放標簽的Ib階段實驗,，共5個劑量遞增隊列。每個隊列都結合了每日口服奧希替尼80mg,，劑量逐步提升使劑量和時間表達到最優(yōu)化,，如下圖。納入的患者為既往EGFR靶向治療耐藥的晚期NSCLC（非小細胞肺癌）患者,，分為奧希替尼+MEK抑制劑司美替尼組,，奧希替尼+MET抑制劑沃利替尼組或奧希替尼+PDL1單抗I藥組。

在司美替尼組,，病人被予以奧希替尼加間歇的或持續(xù)的司美替尼,。其它組研究了奧希替尼加持續(xù)的沃利替尼，或者持續(xù)的I藥,。對每一個組合,，調查研究的結合代理被逐漸升級，司美替尼25-75mg,口服,，每日兩次,；沃利替尼600-800mg,口服，每日一次,；I藥3-10mg/kg,靜脈注入,，每兩周一次

共納入77例患者,，予以奧希替尼加司美替尼（36個）,，沃利替尼（18個），或者I藥（23個）51個病人被檢測為T790M陽性,，剩余21個人為陰性,。經FISH確認的MET陽性患者比例分別為11.1%，16.7%及8.7%,。

1.奧希替尼聯(lián)合司美替尼：治療T790M陽性且既往使用過三代EGFR抑制劑的人群的ORR達57%

A05-A10代表著使用不同藥物劑量的患者,。使用奧希替尼加司美替尼人群總的ORR是42%。其中T790M陽性,，既往沒有使用過三代EGFR抑制劑的人群的ORR是57%,；T790M陰性，沒有使用過三代EGFR抑制劑的人群的ORR是14%,；既往使用三代T790M靶向EGFR抑制劑的人群的ORR是17%,。在司美替尼組，中間的反應持續(xù)時間是16.6個月,。

2．奧希替尼聯(lián)合沃利替尼：治療既往沒有使用過三代EGFR抑制劑且T790M陰性的ORR達到86%,！

A03：沃利替尼600mg,每日一次；A04:沃利替尼800mg,每日一次,。使用奧希替尼加沃利替尼總的人群的ORR是44%,。其中，T790M陽性,，既往沒有使用過三代EGFR抑制劑的人群的ORR是25%,；T790M陰性，既往沒有使用過三代EGFR抑制劑的人群的ORR達到了86%,。沃利替尼組中間的反應持續(xù)時間是23.6個月,。

3.奧希替尼聯(lián)合I藥

A01:I藥3mg/kg,每兩周一次；A02：I藥10mg/kg,每兩周一次,。使用奧希替尼加I藥的總人群ORR是43%,。其中T790M陽性既往沒有使用過三代EGFR抑制劑人群的ORR是54%；T790M陰性,，既往沒有使用過三代EGFR抑制劑的人群的ORR是38%,。I藥組的中間的反應持續(xù)時間是20.4個月。

觀察藥物敏感性的生物標志物,，44個被檢測出T790M的病人中22個有反應,，沒有優(yōu)先的三代EGFR抑制劑,。在22個沒有檢測出T790M且既往未用過3代藥的病人,，其中10個有反應,，包括7個中有六個病人在沃利替尼組。在11個既往用過3代EGFR抑制劑的病人中,，一個用司美替尼治療的病人被觀察到有反應,。

奧希替尼加I藥最普遍的不良反應單臂是皮疹，嘔吐,，和腹瀉,。11個病人有≥3級的不良反應（表4）.13個10mg/kg劑量的病人里，一個有劑量限制毒性：3級的嗜中性粒細胞減少癥,。沒有劑量限制毒性的人被報道在3mg/kg劑量組里,。全部的23個病人用奧希替尼終止治療，6個引起了不良反應,。全部的病人用I藥終止治療,，9個引起了不良反應。22%的病人被報告有間質性肺病這種不良反應,。一個病人有2級的肝功能異常（3mg/kg).一個病人有肺炎這種致命的不良反應,，這種反應不認為與治療相關。

1.對于既往1/2代EGFR-TKI耐藥后無T790M突變的患者,，無法很好的從奧希替尼單藥獲益,，以上研究顯示奧希替尼+沃利替尼帶來了耐藥解決可選方案，ORR可以達到86%,，并且獲益不受MET突變情況限制,。近期發(fā)表在柳葉刀的數(shù)據(jù)公布也證實了該方案的有效性，而且在奧希替尼耐藥后MET陽性患者中也有效,。

2.靶向+免疫的組合雖然有一定的療效,，但因為不良反應過重。兩者如何搭配,，能不能搭配還需要未來進一步的研究來證實,。