兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是一種具有遺傳特征的原發(fā)性心電疾病,，以運(yùn)動(dòng)或激動(dòng)后出現(xiàn)暈厥、猝死為主要臨床表現(xiàn),，多無(wú)器質(zhì)性心臟病,，好發(fā)于年輕人群,，具有較高的致死性，因而了解和掌握CPVT的臨床特點(diǎn),、治療策略十分必要,，本文將就CPVT得相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行闡述。

1.概 述

交感神經(jīng)系統(tǒng)的突然激活能使有心臟疾病患者產(chǎn)生一系列的致命性心律失常,，這些心臟疾病既包括后天獲得性疾病,，例如心肌缺血和心力衰竭，又包括遺傳性致心律失常性疾病,，例如長(zhǎng)QT綜合征,。而另有一些患者在無(wú)任何心臟結(jié)構(gòu)及心電圖異常的情況下,，兒茶酚胺仍能誘發(fā)室性心律失常,，這就是兒茶酚胺敏感性室速。

早在1975年Reid就描述了此病的臨床現(xiàn)象,， 1978年由Coumel等^[1]報(bào)道了這類疾病不僅表現(xiàn)為室速,、暈厥和猝死，還發(fā)現(xiàn)部分患者有家族聚集現(xiàn)象,，但也有散發(fā)的病例,。他們把具有這種臨床特征的疾病稱為兒茶酚胺敏感性多形性室速。Coumel總結(jié)的CPVT具有三個(gè)典型特征：①心律失常的發(fā)生與腎上腺素分泌增多（運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)）有關(guān),；②心律失常發(fā)生時(shí)表現(xiàn)為典型的雙向性室速,，而在休息時(shí)心電圖無(wú)明顯異常；③心臟結(jié)構(gòu)正常,。

CPVT被認(rèn)為是一種遺傳性相關(guān)性心律失常,，它的病理生理學(xué)機(jī)制已經(jīng)越來(lái)越多的被闡明。

2.遺傳學(xué)特征

目前的研究證明CPVT具有家族聚集現(xiàn)象,，屬于遺傳性疾病,，其遺傳模式有兩種：常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。

2.1.常染色體顯性遺傳性兒茶酚胺敏感性多形性室速

1995年Leenhardt報(bào)道了第一個(gè)家族性CPVT,，其表型分布符合常染色體顯性遺傳模式,。Scan等對(duì)兩個(gè)兒茶酚胺敏感性多形性室速的大家系進(jìn)行了基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)該病的致病基因位于染色體1q42-4,，其突變基因編碼RyR2,。此后，Prior又報(bào)道了4例CPVT患者存在RyR2基因突變,，進(jìn)一步證實(shí)常染色體顯性遺傳性CPVT與RyR2基因突變有關(guān) ,。隨后Laitinen等的研究再次證實(shí)RyR2受累是CPVT的原因。RyR2突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性CPVT多見,，先證者中約有50％存在RyR2的基因突變,，

RyR2基因表達(dá)的RyR2通道主要分布在心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上,，主要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞漿內(nèi)游離鈣離子濃度與平衡的，影響興奮收縮偶聯(lián)^[4],。研究表明,，機(jī)體內(nèi)兒茶酚胺水平的升高，可使突變的RyR2通道出現(xiàn)過(guò)度開放,，導(dǎo)致舒張期肌漿網(wǎng)大量的鈣離子外漏,，使細(xì)胞胞漿內(nèi)的鈣離子異常增加，導(dǎo)致鈣超載,，誘發(fā)延遲后除極,。

近來(lái)，越來(lái)越多的RyR2突變位點(diǎn)被報(bào)道,，該基因的突變與不典型或隱匿性致心律失常性右室發(fā)育不良（AVRD2）有關(guān) ,，提示RyR2-CPVT和AVRD2可能是等位基因性疾病，它們有一些相似的臨床表現(xiàn),，均表現(xiàn)為交感激活狀態(tài)時(shí)室速,、室顫發(fā)生。

2.2 常染色體隱性遺傳性兒茶酚胺敏感性多形性室速

2001年,，Lahat等首次報(bào)道了具有常染色體顯性遺傳特征的CPVT,，通過(guò)對(duì)7個(gè)有血緣關(guān)系的貝多因人家族的研究，并發(fā)現(xiàn)該型CPVT和貯鈣蛋白2（CASQ2）基因的保守區(qū)突變有關(guān),，這一基因突變位于染色體1p23-21上,。該突變基因編碼CASQ2編碼肌集鈣蛋白（calsequestrin），它是心臟的一種高表達(dá)蛋白,。肌集鈣蛋白是一種鈣連接蛋白,，位于心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)的終末池上，能和大量的鈣結(jié)合,，具有中等的親和力,。這些突變似乎是干擾了鈣離子和貯鈣蛋白的結(jié)合, 從而在運(yùn)動(dòng)時(shí)引起游離鈣從肌漿網(wǎng)中滲漏, 而兒茶酚胺則是通過(guò)驅(qū)動(dòng)RyR2的開放發(fā)揮作用。在高加索家族中又報(bào)道了少量的突變基因,。有意義的是,，目前為止大部分被診斷為CASQ2缺陷的患者，只有當(dāng)患者一對(duì)等位基因都異常時(shí)才出現(xiàn)臨床病理表現(xiàn),；而雜合子患者的突變基因幾乎不表達(dá),。因?yàn)槟菞l未受損的染色體，由CASQ2編碼蛋白的功能得以代償,，而不表現(xiàn)出鈣連接功能的異常,。CASQ2蛋白功能的在調(diào)節(jié)心肌鈣釋放中起著重要的作用 。

實(shí)驗(yàn)研究顯示RyR2通道和CASQ2蛋白功能異?？墒剐募〖?xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)發(fā)生異常,，使膜電位出現(xiàn)劇烈的震蕩和延遲后除極,。

3.臨床表現(xiàn)

由運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)誘發(fā)的暈厥往往是CPVT患者的首發(fā)表現(xiàn)，但在一些原先無(wú)癥狀的患者中,，心源性猝死也可為首發(fā)表現(xiàn),。家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大概30％的患者家系中一個(gè)或多個(gè)成員有早期猝死史,，猝死多數(shù)發(fā)生在兒童期,，但也可見較晚期的猝死（20歲以后）。在沒有心臟結(jié)構(gòu)異常的患者發(fā)生猝死,，尸檢后往往診斷為特發(fā)性室顫,。

在大多數(shù)情況下，即使患者直到成年期才發(fā)病,，但實(shí)際上癥狀在兒童早期就已存在,。Leenhardt等研究表明，CPVT患者首發(fā)癥狀出現(xiàn)在7.8±4年,。

3.1 RyR2相關(guān)的兒茶酚胺敏感性多形性室速的表現(xiàn)型

在臨床診斷的CPVT中,，發(fā)現(xiàn)大概50％的患者有RyR2突變。存在RyR2基因缺陷的CPVT患者的發(fā)病年齡小,，平均8±2歲，并且男性患者在年輕時(shí)心臟事件的危險(xiǎn)性很高（RR=4.2）,。

RyR2相關(guān)性CPVT并非都表現(xiàn)為雙向性室速,，先證者中大概有40％的患者表現(xiàn)為多形性室速。與RyR2突變患者相比,，兩組患者心臟事件的發(fā)生率并無(wú)差異,，心臟事件大多數(shù)發(fā)生在兒童期，20歲之內(nèi)60％以上的患者有過(guò)至少一次心臟事件（暈厥或心臟驟停）,。

3.2 CASQ2相關(guān)的兒茶酚胺敏感性多形性室速的表現(xiàn)型

由于存在CASQ2突變的患者數(shù)量有限,，無(wú)法比較RyR2相關(guān)的CPVT和CASQ2相關(guān)的CPVT。資料表明,，CASQ2相關(guān)的CPVT缺乏雙向性室速,，除此之外，CASQ2相關(guān)的CPVT同RyR2相關(guān)的CPVT的臨床特征相同,。CASQ2相關(guān)的CPVT常表現(xiàn)為高度不規(guī)則和多形性的室速,。Lahat等最初報(bào)道的病例中發(fā)現(xiàn)QT間期輕度延長(zhǎng)，但這一特征在隨后的病例中沒有被證實(shí),。有CASQ2突變的患者沒有任何臨床證據(jù)表明存在右室結(jié)構(gòu)異常^[6],。

4.心電圖表現(xiàn)

4.1靜息心電圖

CPVT患者靜息時(shí)心電圖無(wú)明顯異常，有部分患者表現(xiàn)為輕度竇性心動(dòng)過(guò)緩,，但也有少部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的竇性心動(dòng)過(guò)緩,、竇性停搏或房室阻滯 ^[2]

4.2 運(yùn)動(dòng)心電圖

（1）在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)時(shí)心律紊亂的出現(xiàn)是高度可重復(fù)的,，心律失常的心率閾值一般在120～130bpm。

（2）隨著運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的增加,，室性心律失常也變得越來(lái)越復(fù)雜,，從單個(gè)室早到室早二聯(lián)律，最后發(fā)展為非持續(xù)性室速,。如果患者繼續(xù)運(yùn)動(dòng),，室速持續(xù)時(shí)間也將增加，最終變成持續(xù)性的室速,，如果運(yùn)動(dòng)不停止最終會(huì)演變?yōu)槭翌潯?/p>

其室速常常表現(xiàn)為多形性或雙向性,，雙向性室速（相鄰的QRS波電軸呈180度的轉(zhuǎn)換）是CPVT相關(guān)性心律失常的典型特征。當(dāng)發(fā)生雙向性室速時(shí)應(yīng)該與洋地黃中毒狀態(tài)相鑒別,。

雙向性室速的特征：①同一導(dǎo)聯(lián)出兩種形態(tài)的寬QRS 波群( 時(shí)限≥0.12s) , 其額面電軸呈左偏,、右偏交替出現(xiàn)（圖1B）; ②V₁ 導(dǎo)聯(lián)常呈右束支阻滯形。而部分CPVT 患者發(fā)生雙向性室速時(shí)的QRS 波群交替僅在部分導(dǎo)聯(lián)表現(xiàn)顯著, 應(yīng)結(jié)合多導(dǎo)聯(lián)分析,。

雙向性室速的發(fā)生機(jī)制: ①單源心室異位激動(dòng)起源于左束支分叉處, 激動(dòng)沿左前,、左后分支交替下傳； ②折返機(jī)制: 單源心室異位起搏點(diǎn)在心室內(nèi)折返, 并有2 個(gè)出口, 分別靠近左前,、左后分支部位;  ③觸發(fā)活動(dòng): 當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起延遲后除極時(shí)( 如洋地黃中毒,、CPVT等) , 心室壁內(nèi)、外3 層心肌均能成為室性異位激動(dòng)的起源點(diǎn)( 主要源自外層心肌) , 外層和內(nèi)層心肌的異位起搏點(diǎn)常交替發(fā)放沖動(dòng), 使其激動(dòng)心室壁的順序相反, 心電則圖表現(xiàn)為QRS 波主波方向相反的交替; ④心室雙源異位起搏點(diǎn)交替發(fā)放沖動(dòng), 互不干擾, 這種可能性較小,。雙向性室速臨床少見, 洋地黃,、烏頭堿中毒時(shí)可見。

近來(lái)研究表明,，CPVT患者也可沒有QRS向量規(guī)律的變化,，而表現(xiàn)為不規(guī)則的多形性室速。

（3）在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中常常頒發(fā)快速房性心律失常,，如房撲,、房顫，并且多發(fā)生在室速,、室顫出現(xiàn)之前

與長(zhǎng)QT綜合征和Brugada綜合征不同,，CPVT患者由運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的非持續(xù)性室上性心動(dòng)過(guò)速比較常見。有些資料顯示CPVT患者運(yùn)動(dòng)時(shí),，血清中的兒茶酚胺濃度尚無(wú)明顯增加時(shí),，即可出現(xiàn)房性或室性心律失常，說(shuō)明CPVT患者心房和心室對(duì)生理性交感神經(jīng)的激動(dòng)敏感性增加,。

5 診斷依據(jù)與方法

5.1. 診斷依據(jù)

（1）心律失常的發(fā)生與腎上腺素分泌增多（運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)）有關(guān),；

（2）心律失常發(fā)生時(shí)表現(xiàn)為典型的雙向性室速，而在休息時(shí)心電圖無(wú)明顯異常；

（3）心臟結(jié)構(gòu)正常,。

  5.2.診斷方法：

（1）運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：在CPVT患者運(yùn)動(dòng)能高度可重復(fù)誘發(fā)心律失常,，故可用于診斷、調(diào)整藥物劑量和監(jiān)測(cè)病情,。

（2）心臟電生理檢查: 心臟程序刺激一般不能誘發(fā)CPVT,，故對(duì)于該病的診斷和危險(xiǎn)分層沒有幫助。

（3）藥物激發(fā)試驗(yàn)：去甲腎上腺素或腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)有助于臨床診斷,，有文獻(xiàn)報(bào)道腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)的陽(yáng)性率高于運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),。

（4）其他：動(dòng)態(tài)心電圖、植入式環(huán)形記錄器等長(zhǎng)程檢測(cè)有助于檢出CPVT,。

（5）遺傳學(xué)檢查：CPVT是一種遺傳性疾病,，所以致病基因的篩查是十分必要的。

 6 鑒別診斷

在運(yùn)動(dòng)或激動(dòng)后出現(xiàn)室速,、室顫的疾病很多,，如:長(zhǎng)QT綜合征、短QT綜合征,、致心律失常性右室發(fā)育不良,、急性心肌缺血、心功能不全等,，而洋地黃或?yàn)躅^堿中毒也可出現(xiàn)雙向性室速,。急性心肌缺血和心功能不全的患者均為嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病，通過(guò)及時(shí)檢測(cè)心電圖,、心肌生化標(biāo)志物和心臟超聲心動(dòng)圖可以明確診斷,。

6.1.長(zhǎng)QT綜合征（LQTs）：目前長(zhǎng)QT綜合征可分為10種基因型，而以LQT1,、LQT2、LQT3占絕大多數(shù),，其中LQT1和LQT2均可在交感激活狀態(tài)出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速,、室顫，特別LQT1為典型的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)室速,、室顫,，因而在臨床中需要與CPVT鑒別，特別是一些兒童和間歇性QT間期延長(zhǎng)的患者應(yīng)高度警惕,。二者最根本的鑒別點(diǎn)在于LQTs存在QT間期延長(zhǎng),，典型的室速圖形LQTs呈尖端扭轉(zhuǎn)型，CPVT呈雙向性,，但兩者均可出現(xiàn)多形性室速,，此時(shí)則需要進(jìn)行心電圖的長(zhǎng)程記錄，排除長(zhǎng)QT間期患者,。

6.2.致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）：是以右室（偶有左室受累）纖維脂肪浸潤(rùn),、伴有起源于右室的致命性心律失常為特征的疾病，長(zhǎng)于運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性心悸,、暈厥,、猝死，診斷的依據(jù)是病理可見纖維脂肪浸潤(rùn),，影像學(xué)檢查可見右室擴(kuò)張,、脂肪組織浸潤(rùn)和室壁運(yùn)動(dòng)異常，心電圖右胸導(dǎo)聯(lián)可見epsilon波,。而CPVT靜息時(shí)心電圖通常正常,，無(wú)心臟結(jié)構(gòu)異常。但由于ARVC早期的患者以心律失常為主要表現(xiàn),，心臟結(jié)構(gòu)異常不足以被影像學(xué)檢查證實(shí)時(shí),，則給二者的鑒別診斷帶來(lái)一定的難度。

7.治療

有限的經(jīng)驗(yàn)表明,，胺碘酮和Ⅰ類抗心律失常藥治療無(wú)效,。

7.1 β受體阻滯劑是治療CPVT的基石

目前大部分臨床試驗(yàn)證實(shí)β受體阻滯劑對(duì)大多數(shù)的CPVT患者是有效的。β受體阻滯劑應(yīng)用僅限于RyR2相關(guān)的CPVT和沒有已知突變基因的CPVT患者^[7],，而在CASQ2相關(guān)的CPVT中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限,。

7.2   ICD治療

長(zhǎng)期足量的β受體阻滯劑治療能防止一些患者再次出現(xiàn)暈厥。但是,，大概有40％的患者即使通過(guò)反復(fù)的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)行藥物優(yōu)化治療,，仍不能滿意的控制心律失常的發(fā)生。這時(shí),，ICD治療可能是有用的,，因?yàn)橛凶C據(jù)表明，在接受藥物治療的患者應(yīng)用ICD,，平均隨訪2年,，有一半患者在此期間同時(shí)接受過(guò)ICD的治療。2006年ESC/AHA/ACC頒布的室性心律失常和心臟性猝死防治指南將CPVT發(fā)生過(guò)心臟驟停者列為ICD治療的I類適應(yīng)證,，而服用β受體阻滯劑期間出現(xiàn)暈厥的CPVT患者列為ICD治療的IIa類適應(yīng)證,。

7.3 射頻消融：臨床經(jīng)驗(yàn)尚十分有限，有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證與評(píng)價(jià),。

CPVT的分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)其與細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)控的異常有關(guān),。而且，基因檢測(cè)對(duì)該病患者的診治至關(guān)重要,。癥狀發(fā)生前獲得該病的遺傳學(xué)診斷可以及時(shí)對(duì)這種高致命性的疾病進(jìn)行預(yù)防,，并采取生活方式的改變。因?yàn)榇嬖谟行У刂委煼椒ǎ蕦?duì)疑似患者的早期診斷和治療是非常重要的,。如果診斷RyR2突變,，可以進(jìn)行性別危險(xiǎn)分層。證據(jù)表明,，男性患者預(yù)后更差,，所以對(duì)這組人群應(yīng)進(jìn)行更有效的監(jiān)測(cè)和更積極地治療。