文：嵐逸筠篁

來源：“醫(yī)學(xué)界”微信號

最近，有位醫(yī)生讀者向《醫(yī)學(xué)界》提及一件事：他的上級醫(yī)生讓他用氨溴索霧化吸入,，而他發(fā)現(xiàn)氨溴索的說明書上并沒有霧化吸入的用法,，雖然上級醫(yī)生說已經(jīng)有很多研究證明了這種給藥方式的安全性，一些臨床指南也這么推薦,，但是他還是擔(dān)心這種超說明書用藥一旦出事會不會惹上麻煩,。

現(xiàn)在，超說明書用藥在臨床是非常普遍的：用氨溴索霧化吸入的,、拿維生素B1靜脈滴注的,、把氟尿嘧啶（5-FU）涂在扁平疣的、給急性胰腺炎患兒上奧曲肽的等等,，比比皆是,。上個月JAMA內(nèi)科學(xué)的一份報告顯示，在所有的處方中,11.8%的處方是超說明書用藥,，其中80.5%的超說明書用藥并沒有充分的循證支持,。國內(nèi)最近的研究顯示，約21%的處方是超說明書用藥,，僅27%有循證支持,。

而關(guān)于超說明書用藥的爭議也接連不斷，有人說只要有充分的循證證據(jù)就是合理的,，有人說應(yīng)該嚴格按照說明書用藥,。為什么會出現(xiàn)超說明書用藥的現(xiàn)象？這樣的做法是否合法呢,？

超說明書用藥原因復(fù)雜

當(dāng)醫(yī)生超說明書用藥時總有自己的理由,，比如有研究表明這樣的給藥途徑療效好、藥品說明書更新落后了,、某種藥對治療某種病有奇效,、沒有兒童用藥了就用成人藥吧等等。

歸結(jié)一下有以下幾個原因：

1,、說明書不全面：有人認為,，藥品說明書是藥物使用的基本參考依據(jù)，不能涵蓋臨床上所有的情況，甚至存在缺乏用法,、劑量,、不良反應(yīng)等資料，這可能是由于藥品上市前臨床試驗較短,、目的單一引起的,。不同廠商的同一種藥物說明書還不同，這導(dǎo)致了超說明書用藥,?！靶燮鹕袼帯蔽鞯啬欠蔷褪堑湫偷睦樱捎诋?dāng)初實驗?zāi)康摹档头蝿用}壓的效果不能讓研發(fā)人員滿意,，卻意外發(fā)現(xiàn)治療男性勃起功能障礙（ED）“效果拔群”,，因此雖然在西地那非的說明書中有提及降低肺動脈壓的效果，但適應(yīng)證一欄只有ED,。而現(xiàn)在臨床上經(jīng)?？梢娪梦鞯啬欠侵委煼蝿用}高壓。

2,、說明書更新滯后：臨床醫(yī)學(xué)是一個不斷發(fā)展進步的科學(xué),，藥物的使用中肯定有新的發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗積累，而說明書僅代表一般的常規(guī)學(xué)術(shù)狀態(tài),，不可能達到學(xué)術(shù)前沿水平。而更改說明書需要積累大量的研究數(shù)據(jù),，并經(jīng)過相應(yīng)的注冊申請程序才能獲得批準,，需要大量的時間和成本，而新適應(yīng)證的審批和新藥幾乎無異,，因此許多企業(yè)不愿意及時更新藥品說明書,。

3、罕見疾病的超說明書用藥：罕見疾病患者比較少見,，藥企很難從大規(guī)模的實驗數(shù)據(jù)中獲得充分的循證證據(jù)申請說明書,。但如果說明書上沒寫，但臨床經(jīng)驗和實驗結(jié)果表明有效,，那么超說明書用藥成為了這些罕見疾病患者最后的“救命稻草”,。以甲磺酸伊馬替尼為例，國內(nèi)上市時適應(yīng)證一欄只有慢性髓性白血?。–ML）和惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）,，但國外資料顯示，該藥對罕見的,、發(fā)生轉(zhuǎn)移的,、復(fù)發(fā)的隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP）有明顯的輔助作用。

4、規(guī)定可用藥物匱乏：像孕婦,、兒童等這類特殊人群,，由于規(guī)定可用藥劑匱乏，不得不使用一般成人藥劑,。

聽上去好像理由挺充分的,，但結(jié)果如何呢？同樣是上個月JAMA內(nèi)科學(xué)的那份報告顯示,，因超說明書用處方藥發(fā)生不良反應(yīng)的概率高于規(guī)范用藥（1.97‰vs1.25‰）,。筆者認為這是因為超說明書用藥所帶來的不良反應(yīng)和療效大多是無法保證的，甚至處方醫(yī)師在認知上都是不充分的,。

國外怎樣管理的,？

現(xiàn)在全世界僅有3個國家（美國、新西蘭,、印度）在法律層面對超說明書用藥有明確規(guī)定,，其中印度是明令禁止超說明書用藥。還有4個國家（日本,、意大利,、荷蘭、德國）許可超說明書用藥,。另外英國和愛爾蘭規(guī)定必須具備超說明書用藥處方權(quán)的醫(yī)師才能超說明書用藥,。

而對于超說明書用藥規(guī)程，不同的國家在法律,、政府工作指導(dǎo)性文件或?qū)W術(shù)組織指南/建議中對于超說明書用藥信息和證據(jù)支持,、患者知情同意、經(jīng)倫理委員會和藥事管理委員會批準,、記錄超說明書用藥原因和療效,、檢測超說明書用藥不良反應(yīng)等方面有不同的規(guī)定。其中以英國和美國最為詳盡,。

國內(nèi)面臨巨大的法律障礙

那么現(xiàn)在許多專家共識和指南中都有一些超說明書用藥,，那么按照指南來做是否合理呢？加強醫(yī)療機構(gòu)超說明書用藥的監(jiān)管審批就可以了嗎,？讓患者知情同意就高枕無憂了嗎,？

首先，要求醫(yī)療機構(gòu)加強超說明書用藥監(jiān)管審批并不合法,。有人認為,，雖然《登記醫(yī)院評審標準》中明文規(guī)定三級醫(yī)院必須建立超說明書用藥的管理規(guī)定，也就是說大家認同某些超說明書用藥是合理的,、不可避免的,，但說明書是經(jīng)過藥監(jiān)部門審批通過的具有法律效應(yīng)的文件,，個人不可以擅自超說明書用藥，必須批準,。

然而超說明書用藥的合理性在學(xué)術(shù)界已經(jīng)認同,，在法律上就說不通了?！短幏焦芾磙k法》第十四條規(guī)定：“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療,、預(yù)防、保健需要,，按照診療規(guī)范,、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用,、用法,、用量、禁忌,、不良反應(yīng)和注意事項等開具處方”,，第四十六條和第五十七條規(guī)定：“不按照規(guī)定開具處方造成嚴重后果的”，“處方權(quán)由其所在醫(yī)療機構(gòu)予以取消”,，“由縣級以上衛(wèi)生行政部門給予警告或者責(zé)令暫停六個月以上一年以下執(zhí)業(yè)活動,；情節(jié)嚴重的，吊銷其執(zhí)業(yè)證書”,。以上規(guī)定中使用的“應(yīng)當(dāng)”字樣在法律上就是必須承擔(dān)的義務(wù),，違反該義務(wù)就是法律所禁止的，醫(yī)療界的業(yè)內(nèi)共識并不當(dāng)然成為法律界的共識,。至于《等級醫(yī)院評審標準》的內(nèi)容,，該標準盡管在醫(yī)療界受到高度重視，但在文件的法律效力上最多算是醫(yī)療界的一個管理指南,，并不具有可以和法律法規(guī)對抗的可能性。

然后,，即使履行了知情同意手續(xù),，患方簽字也無法讓醫(yī)方免責(zé)。這是因為法定責(zé)任不能協(xié)議免除,，因行為違法而產(chǎn)生的法律責(zé)任不能靠一張《知情同意書》而減免,。知情同意的前提是醫(yī)方的建議是合乎法律法規(guī)且符合當(dāng)時醫(yī)療水平的，但卻存在難以避免的損害風(fēng)險的診療建議,。但如果醫(yī)方的建議是存在法律缺陷的,，那必須承擔(dān)法律責(zé)任。也就是說超說明書用藥會給醫(yī)生從醫(yī)存在很大的法律風(fēng)險,。

中國醫(yī)師協(xié)會法律事務(wù)部主任鄧利強在接受媒體采訪時曾說,，“依據(jù)現(xiàn)行的評價體系,，一旦醫(yī)生根據(jù)臨床實際情況和經(jīng)驗發(fā)生了超說明書用藥事實，無論這是否與患者的病情惡化或死亡有因果關(guān)系,，都必將受到法律層面上的指責(zé),。”但他也不認同照本宣科地認為超說明書用藥就是違法,，他認為超說明書用藥是否合法的關(guān)鍵并不在于這個問題的本身,，而是在于司法部門是否具有一個科學(xué)、合理的醫(yī)療糾紛訴訟評價體系和鑒定體系,。資深醫(yī)療律師宋紹輝律師認為,，超藥品說明書用藥應(yīng)以不違反醫(yī)學(xué)基本原理為原則，以對患者無害為底線,，以循證醫(yī)學(xué)結(jié)果為指導(dǎo),，在不損害患者知情同意權(quán)的情況下慎重使用。法律對符合規(guī)范的創(chuàng)新應(yīng)有寬容的態(tài)度,，既不能任意妄為,，但也不能絕對禁止。

現(xiàn)在有一些地方性的規(guī)定出臺,，如江西省衛(wèi)生廳《臨床合理用藥管理辦法(暫行)》中規(guī)定門診等用藥不得超出藥品說明書規(guī)定的范圍,；不得隨意擴大藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證等；因醫(yī)療創(chuàng)新確需擴展藥品使用適應(yīng)證的,，應(yīng)報醫(yī)院藥事管理委員會(或藥物治療委員會)審批并簽署患者知情同意書,。然而要想讓合理的超說明書用藥合法化，還需要很長的路要走,。

參考文獻：

[1]劉夏.臨床上超說明書用藥的分析及對策[J].藥學(xué)實踐雜志,2014,(6):465-468.

[2]張伶俐,李幼平,曾力楠等.15國超說明書用藥政策的循證評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2012,12(4):426-435.

[3]魏亮瑜,劉宇,睢素利等.對超說明書用藥法律問題的再認識[J].中華醫(yī)院管理雜志,2014,(9):690-692.

[4]《超說明書用藥現(xiàn)象我們不得不面對》.《中國醫(yī)藥報》2010.02.23

[5]陳紹輝,毛穎婕.關(guān)于超說明書用藥的法律性質(zhì)[J].醫(yī)學(xué)與法學(xué),2014,(3):19-24.

[6]Wikipedia:Off-labelUse:https://en./wiki/Off-label_use#Examples

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