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概述
超說明書用藥一般是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法,，具體包括給藥劑量,、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書不同的用法,，也就是藥品未注冊用法（unlabeled uses,，off-label uses，out-of label usage or outside of labeling）,。
「藥品未注冊用法」一般具備相關(guān)研究,，已有文獻(xiàn)報(bào)道或偱證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的用法，其與不正確的用法,、違法用法等概念有本質(zhì)區(qū)別,。在世界各個(gè)國家，超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在,。據(jù)國外資料顯示,，在普通成人用藥中，超說明書用藥占了 7.5%～40%,；由于藥品注冊時(shí)臨床研究資料的局限性,，當(dāng)面對孕婦、兒童等特殊用藥人群時(shí)這種情況更為常見,。
有統(tǒng)計(jì)表明,，超說明書用藥在兒科住院患者中高達(dá) 50%～90%,。在一項(xiàng)針對歐洲 5 國兒科病房的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，46% 的處方中存在超說明書用藥的情況,；而在另一項(xiàng)研究中,，調(diào)查了美國 31 家兒童醫(yī)院 355000 名住院兒童，發(fā)現(xiàn)超過 79% 的兒童至少有過一個(gè)超說明書用藥,。在孕婦中,，一項(xiàng)對英國利物浦婦產(chǎn)科醫(yī)院 17000 張產(chǎn)前處方的連續(xù)抽樣調(diào)查顯示，75% 的處方存在超說明書用藥的情況,，但其中絕大多數(shù)被認(rèn)為是安全的,。
處方用藥要求
《中華人民共和國藥品管理法》以及《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等相關(guān)法律、法規(guī)對藥品說明書及其相關(guān)內(nèi)容作了明確規(guī)定和要求,，具有法律和醫(yī)學(xué)上的意義,。
我國《處方管理辦法》第十四條規(guī)定：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防,、保健需要,，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證,、藥理作用,、用法、用量,、禁忌,、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開具處方；第三十三條要求藥師應(yīng)當(dāng)按照藥品說明書或者處方用法,，進(jìn)行用藥交待與指導(dǎo),，包括每種藥品的用法、用量,、注意事項(xiàng)等,。
《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》第十八條規(guī)定： 醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵循有關(guān)藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床路徑,、臨床診療指南和藥品說明書等合理使用藥物,。
2010 年，衛(wèi)生部正式發(fā)布了首部《中國國家處方集》,，其內(nèi)容中最重要的依據(jù)就是藥品的說明書,，同時(shí)參考《中華人民共和國藥典》等，具有充分的權(quán)威性,?！吨袊鴩姨幏郊返陌l(fā)布標(biāo)志著國家監(jiān)管部門對我國合理用藥領(lǐng)域的重視，同時(shí)也標(biāo)志著我國的藥物政策得到了進(jìn)一步完善,。
保證患者獲益原則
在追求醫(yī)學(xué),、藥學(xué)進(jìn)步的同時(shí)永遠(yuǎn)不要忘記,，患者權(quán)益保護(hù)永遠(yuǎn)高于對醫(yī)藥之科學(xué)性和社會性的追求。
截止目前,，我國尚未有超說明書用藥或藥品未注冊用法的專項(xiàng)管理法規(guī)發(fā)布,。從健全法律法規(guī)的角度上，主管部門應(yīng)出臺相應(yīng)的對超說明書用藥的管理辦法或文件,，當(dāng)醫(yī)生根據(jù)實(shí)際的病情需要超說明書使用某種藥品時(shí)，可根據(jù)此類規(guī)定在醫(yī)院的藥品管理部門備案,，并進(jìn)行相關(guān)記錄,，以做到規(guī)范管理，避免藥物濫用,。由于超說明書用藥存在比按說明書用藥更大的風(fēng)險(xiǎn),，因此，超說明書用藥必須規(guī)范,。
2010 年 3 月 18 日,，廣東省藥學(xué)會印發(fā)國內(nèi)首個(gè)《藥品未注冊用法專家共識》。在國內(nèi)沒有具體規(guī)范的情況下,，廣東省藥學(xué)會組織有關(guān)專家,，參考國外一些成熟的做法和目前的法律法規(guī)要求，制定了《藥品未注冊用法專家共識》,，被《中國醫(yī)藥報(bào)》列為 2010 年度國內(nèi)十大重要指南之一,，并在 SCI 雜志 - 美國的 JMCP（The Journal of Managed Care Pharmacy，影響因子為 2.412）刊發(fā),，同時(shí)配發(fā)了長達(dá) 11 頁的社論,，這是我國藥學(xué)會系統(tǒng)中首個(gè)以學(xué)會名義在 SCI 上發(fā)表的共識。在保證患者獲得必要治療的同時(shí),，讓臨床醫(yī)生與藥師的法律風(fēng)險(xiǎn)降到最低,。
1982 年 4 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對「藥品未注冊用法」發(fā)表聲明,，《美國食品,、藥品和化妝品法》沒有限制醫(yī)生如何使用藥物，對于上市后藥品,，醫(yī)生治療方案的適應(yīng)人群可以不在藥品說明書之內(nèi),，在某些情況下，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的「藥品未注冊用法」是合理的,。FDA 明確表示「不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法」,。
藥品說明書用法往往滯后于科學(xué)知識和文獻(xiàn)，若「藥品未注冊用法」是根據(jù)合理的科學(xué)理論,、專家意見或臨床對照試驗(yàn)獲得的,，是為了患者的利益,，沒有欺騙行為，「藥品未注冊用法」是合理的,。
1992 年,，美國醫(yī)院藥師協(xié)會（ASHP）對「藥品未注冊用法」發(fā)表聲明指出，很多情況下,，「藥品未注冊用法」代表患者最需要的治療信息,，如果認(rèn)為「藥品未注冊用法」是「試驗(yàn)性的用法（experimental uses）」，這將限制患者獲得治療的權(quán)利,?！羔t(yī)生采取的治療決定應(yīng)與患者需要一致」，這是 ASHP 的基本原則,。
第 52 屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（愛丁堡,，蘇格蘭，2000 年 10 月）修改的《赫爾辛基宣言》稱「當(dāng)無現(xiàn)存有效的預(yù)防,、診斷和治療方法治療病人時(shí),，若醫(yī)生覺得有挽救生命、重新恢復(fù)健康或減輕痛苦的希望,，那么在取得病人知情同意的情況下醫(yī)生應(yīng)該不受限制地使用尚未經(jīng)證實(shí)的或是新的預(yù)防,、診斷和治療措施?！?/div>
超說明書用藥管理
超說明書用藥現(xiàn)象分為不合理用藥和有證據(jù)支持的患者病情需要的治療兩種情況,。前一種是醫(yī)生不負(fù)責(zé)任的表現(xiàn)，而后一種則是醫(yī)生為了患者病情需要而不得不采取的措施,。超說明書用藥可以為患者病情的緩解起到治療效果,，也有可能帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)從而導(dǎo)致醫(yī)療糾紛。這就意味著醫(yī)生和患者要面臨額外的風(fēng)險(xiǎn),。針對這一現(xiàn)狀,，有必要探討對超說明書用藥進(jìn)行科學(xué)的管理，從而保障患者及醫(yī)生的權(quán)益,。
用藥安全是醫(yī)療安全的重要組成部分,，按照我國法律、法規(guī)及相關(guān)文件規(guī)定,，處方用藥應(yīng)遵照藥品說明書中給藥劑量,、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等相關(guān)要求,，保證患者合理用藥,。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)管理并監(jiān)督醫(yī)療從業(yè)人員依法執(zhí)業(yè)，并參照醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)范圍和醫(yī)療需求,，制定超說明書用藥管理的規(guī)定,。
醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理委員會具有協(xié)調(diào)和指導(dǎo)整個(gè)醫(yī)院計(jì)劃用藥,、合理用藥的權(quán)力，有義務(wù)對臨床醫(yī)生超說明書用藥給予科學(xué)的管理,，做到既使患者受益,，又能避免一些不必要的糾紛。盡量選用說明書規(guī)定內(nèi)的使用要求,，如臨床常規(guī)治療必需使用超說明書藥物需經(jīng)醫(yī)院藥事管理委員會和醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后方可使用,。
超適應(yīng)證用藥應(yīng)填寫申請表，向藥事管理委員會提供文獻(xiàn)及治療指南的依據(jù),，報(bào)告提供給醫(yī)院藥事管理委員會和醫(yī)學(xué)倫理委員會審查,、討論。在采取的眾多措施中,，簽署知情同意書的制度是一條可以考慮的方法,，因?yàn)槿魏吾t(yī)療決定都是建立在知情同意的基礎(chǔ)上,。超說明書使用藥品,，應(yīng)事先向患者交代用藥需求和風(fēng)險(xiǎn)評估，并簽署知情同意書,。
超說明書用藥應(yīng)具備以下條件
在國內(nèi)沒有具體規(guī)范的情況下,，廣東省藥學(xué)會組織有關(guān)專家，參考國外一些成熟的做法和目前的法律法規(guī)要求,，制定了《藥品未注冊用法專家共識》,，并于 2010 年 3 月 18 日印發(fā)，供醫(yī)療單位參考,。
其中認(rèn)為,，藥品未注冊用法應(yīng)具備：在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品,；用藥目的不是試驗(yàn)研究,；有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)；經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會及倫理委員會批準(zhǔn),；保護(hù)患者的知情權(quán)等 5 個(gè)條件,。
1. 在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無合理的可替代藥品 使用「藥品未注冊用法」時(shí),，必須充分考慮藥品不良反應(yīng),、禁忌癥、注意事項(xiàng),，權(quán)衡患者獲得的利益大于可能出現(xiàn)的危險(xiǎn),，保證該用法是最佳方案。
2. 用藥目的不是試驗(yàn)研究 用藥目的必須僅僅是為了患者的利益,，而不是試驗(yàn)研究,，這體現(xiàn)醫(yī)療人員的基本職業(yè)權(quán)利,。
3. 有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù) 如有充分的文獻(xiàn)報(bào)道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果,、多年臨床實(shí)踐證明及申請擴(kuò)大藥品適應(yīng)證的研究結(jié)果等,。在美國，有關(guān)「藥品未注冊用法」的權(quán)威資料主要有以下三種,，包括 American Medical Association：Drug Evaluations,，US Pharmacopoeia：Drug Information 和 American Hospital Formulary Service：Drug Information。在英國,，The Royal College of Pediatrics and Child Health 出版的雜志 Medicines for Children 被臨床醫(yī)生廣泛引用,。
4. 經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會（或藥事管理委員會，以下簡稱「藥事會」）及倫理委員會（以下簡稱「倫理會」）批準(zhǔn)在使用「藥品未注冊用法」前,，應(yīng)向醫(yī)院藥事會及倫理會提出申請,，由藥事會及倫理會充分研究后決定，但緊急搶救情形下不受此條限制,。
5. 保護(hù)患者的知情權(quán)在使用「藥品未注冊用法」時(shí),，應(yīng)告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險(xiǎn),。是否簽署知情同意書取決于該用法的危險(xiǎn)程度,、偏離標(biāo)準(zhǔn)操作的程度及用藥目的等。在我國臨床工作中,，醫(yī)生應(yīng)書面告知患者「藥品未注冊用法」的性質(zhì)和該用法可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測的危險(xiǎn),，并在患者表示理解后簽署知情同意書。
判斷為超說明書處方用藥情況
點(diǎn)評標(biāo)準(zhǔn)：以國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書依據(jù),，處方用藥的給藥劑量,、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等超出規(guī)定的范圍,，即界定為超藥品說明書用藥,。重點(diǎn)參照國家藥典委編寫的《臨床用藥須知》中，藥品項(xiàng)下作用與用途,、用法與用量,、劑量、適應(yīng)證相關(guān)要求,，具有較高的權(quán)威性和實(shí)用性,。
點(diǎn)評細(xì)則：
1. 給藥劑量、給藥途徑超說明書用藥,；
2. 適應(yīng)證超說明書用藥,；
3. 適應(yīng)人群超說明書用藥。
點(diǎn)評要點(diǎn)
1. 給藥劑量、給藥途徑超說明書用藥,；
（1）藥物的劑量是指用藥量,。劑量不同，機(jī)體對藥物的反應(yīng)程度,，即藥物的效應(yīng)也不一樣,。如果劑量過小，就不會產(chǎn)生任何效應(yīng),。將劑量加大至藥物效應(yīng)開始出現(xiàn)時(shí),，這一劑量稱為最小有效量。比最小有效量大,，并對機(jī)體產(chǎn)生明顯效應(yīng),，但不引起毒性反應(yīng)的劑量，稱為治療量,。
（2）規(guī)定藥品說明書「用法用量」項(xiàng)下,，包括用法和用量兩部分。按療程用藥或者規(guī)定用藥期限的,，注明有療程,、期限。并詳細(xì)列有該藥品的用藥方法,，準(zhǔn)確列出用藥的劑量,、計(jì)量方法,、用藥次數(shù)以及療程期限,，注意與規(guī)格的關(guān)系。用法上有特殊要求的,，應(yīng)當(dāng)按實(shí)際情況詳細(xì)說明,。
（3）臨床常用的給藥途徑有多種，給藥途徑不同,，可因藥物的吸收,、分布、代謝,、排泄的不 同而使藥物的效應(yīng)強(qiáng)弱不同,，甚至可改變效應(yīng)的質(zhì)，如硫酸鎂,，肌內(nèi)注射可產(chǎn)生中樞抑制,，而口服則導(dǎo)瀉。病情和藥物特點(diǎn)決定給藥途徑,，口服給藥可經(jīng)過胃腸吸收而作用于全身,、或留在胃腸道內(nèi)起局部作用，注射給藥方法主要有：皮下、肌內(nèi),、靜脈,、鞘內(nèi)等數(shù)種，局部用藥有涂擦,、撒粉,、噴霧、含漱,、濕敷,、清洗、滴入等,。
（4）給藥劑量超說明書用藥情況：超出藥物適應(yīng)證相應(yīng)的用藥治療劑量,，包括單次劑量或日劑量；超出藥物適應(yīng)證相應(yīng)的用藥療程或期限,；超出藥物劑型相應(yīng)的給藥途徑或方式,。
注：兒童用藥依據(jù)說明書外，參見《兒科常用藥劑量表》
2. 適應(yīng)證超說明書用藥,；
（1）適應(yīng)證根據(jù)該藥物的用途,，采用準(zhǔn)確的表述方式，明確用于預(yù)防,、治療,、診斷、緩解或者輔助治療某種疾?。顟B(tài)）或者癥狀的界定,。
（2）適應(yīng)證超說明書用藥即處方用藥治療疾病超出藥品所列出的適應(yīng)證范圍。
舉例：黃體酮是一種孕激素,，臨床上主要用于治療功能性子宮出血,、先兆流產(chǎn)等。黃體酮的解痙,、松弛,、擴(kuò)張輸尿管和尿道平滑肌的作用，可促使結(jié)石下移,，同時(shí)還具有競爭性拮抗醛固酮的作用,，有助于結(jié)石排出，以及有抑制結(jié)石形成和止痛作用,，能顯著緩解腎絞痛,。應(yīng)用黃體酮對病程較短、結(jié)石橫徑在 1 厘米以下,，其形態(tài)表面光滑,、無腎積水的患者進(jìn)行治療,，結(jié)果有效率達(dá) 84.3%?！秶一舅幬锱R床應(yīng)用指南》p279：腎絞痛的治療,，黃體酮每次 10～20 mg，肌內(nèi)注射,?？梢哉f是典型的適應(yīng)證超說明書用藥。
3. 適應(yīng)人群超說明書用藥,。
應(yīng)考慮的適應(yīng)人群有：
（1）性別：男性,、女性專屬用藥；
（2）孕婦及哺乳期婦女用藥：關(guān)注藥物對妊娠,、分娩及哺乳期母嬰的影響,；
（3）兒童用藥：關(guān)注兒童由于生長發(fā)育的關(guān)系而對于該藥品在藥理、毒理或藥代動力學(xué)方面與成人的差異,；
（4）老年用藥,；關(guān)注老年人由于機(jī)體各種功能衰退的關(guān)系而對于該藥品在藥理、毒理或藥代動力學(xué)方面與成人的差異,。
適應(yīng)人群超說明書用藥：即超出了藥品說明書所列出的用藥人群范圍,。
舉例：
1. 兒童禁用的藥物有：四環(huán)素類（8 歲以下）、磺胺類（新生兒）,、硝基呋喃類（新生兒）,、桿菌肽（新生兒）、乙胺丁醇（新生兒）,、氟喹諾酮類（出生至 18 歲）,、苯丙胺（嬰幼兒）、氟哌啶（嬰幼兒）,、羥嗪（嬰兒）,、左旋多巴（3 歲以下）,、硫噴妥鈉（6 個(gè)月內(nèi)）,、丙磺舒（2 歲以下）、依他尼酸（嬰兒）,、苯海拉明（早產(chǎn)兒,、新生兒）、酚酞（嬰兒）,、噻嘧啶（嬰兒）,、甲氧氯普胺（嬰幼兒）。
2. 妊娠期婦女禁用藥物名單參見：《中國國家處方集》（2010 年版）p16～p18,。
3. 哺乳期婦女禁用藥物名單參見：《中國國家處方集》（2010 年版）p19～p21,。
說明
其他點(diǎn)評指南中的超常處方點(diǎn)評方法參照此指南。
工作表格
 附件
附件 1：推薦使用的《藥品未注冊用法知情同意書》格式
附件 2：超說明書使用藥物申請表
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