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慢性髓性白血?。–ML）是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤,，占成人白血病的15%[1]，全球年發(fā)病率為1.6~2/10萬[2]。1986至1988年在我國22個?。ㄊ?、自治區(qū)）46個調(diào)查點進(jìn)行的全國白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬[3]。此后國內(nèi)幾個地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.39~0.55/10萬[4,5,6,7],。中國CML患者較西方國家更為年輕化,，國內(nèi)幾個地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML患者中位發(fā)病年齡為45~50歲[4,5,6,7]，而西方國家為67歲,。 第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達(dá)85%~ 90%[8],，尼洛替尼,、達(dá)沙替尼等第二代TKI一線治療CML能夠獲得更快,、更深的分子學(xué)反應(yīng)，逐步成為CML患者的一線治療方案之一[9,10,11],。目前愈來愈多的臨床研究數(shù)據(jù)表明,，TKI治療獲得深度分子學(xué)反應(yīng)持續(xù)超過2年的患者部分能夠獲得長期的無治療緩解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈[12],。功能性治愈成為越來越多CML患者追求的治療目標(biāo),。因此，盡快達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)以及更深的分子學(xué)反應(yīng)是CML治療的遠(yuǎn)期目標(biāo),，改善生活質(zhì)量和功能性治愈是CML治療的長期目標(biāo),。需要注意的是，停藥對深度分子學(xué)反應(yīng)水平,、停藥后監(jiān)測以及隨訪具有嚴(yán)格的要求,，在目前臨床實踐中實施停藥的條件并不成熟，因此停藥應(yīng)在有嚴(yán)格管理的臨床研究中進(jìn)行,。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）曾經(jīng)是CML的一線治療方案,，但供者有無、患者年齡,、移植相關(guān)風(fēng)險等多種因素限制其應(yīng)用,。目前以伊馬替尼為代表的TKI已取代HSCT成為CML患者首選一線方案。在CML的治療中應(yīng)該詳細(xì)評估患者的全面情況后,，向其推薦優(yōu)勢治療方案,，參考患者的意愿，進(jìn)行下一步治療,。 現(xiàn)參照2015年《慢性髓性白血病NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南》（NCCN 2015）[13],、2012年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO 2012）[14]、2013年歐洲白血病網(wǎng)（ELN 2013）[15]專家組的治療推薦,，并結(jié)合中國的實際情況,，經(jīng)過國內(nèi)血液學(xué)專家研究討論后制訂本指南，旨在為血液科醫(yī)師和腫瘤科醫(yī)師提供最新的臨床指導(dǎo)。 一,、CML的診斷分期及預(yù)后評估 （一）CML的診斷分期 參照WHO 2008造血和淋巴組織腫瘤診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[16],。 1．診斷標(biāo)準(zhǔn)： 典型的臨床表現(xiàn)，合并Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性即可確定診斷,。 2．CML的分期： （1）慢性期：①外周血或骨髓中原始細(xì)胞<0.10,；②未達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。 （2）加速期：符合下列任何一項：①外周血或骨髓中原始細(xì)胞占0.10~0.19,；②外周血嗜堿粒細(xì)胞≥ 0.20,；③與治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少（PLT< 100×109/L）或增高（PLT >1 000×109/L）；④治療過程中出現(xiàn)Ph 細(xì)胞基礎(chǔ)上的其他克隆性染色體異常（CCA/Ph ）,；⑤進(jìn)行性脾臟增大或白細(xì)胞計數(shù)增高,。 （3）急變期：符合下列任何一項：①外周血或骨髓中原始細(xì)胞≥0.20；②骨髓活檢原始細(xì)胞集聚,；③髓外原始細(xì)胞浸潤,。 （二）CML的預(yù)后評估 許多因素影響著CML患者的慢性期及生存期。目前常用的評分系統(tǒng)包括Sokal,、Euro以及EUTOS（表1）,，均以臨床特征以及血液學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評分因素。目前無明確數(shù)據(jù)判斷三種預(yù)后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣,，無論采取何種預(yù)后評估方式,，建議對高危患者采用更為積極的治療和監(jiān)測,。
表1 Sokal、Euro及EUTOS預(yù)后評分系統(tǒng)
注：PLT單位為×109/L,，年齡單位為歲，脾臟大小單位為肋下厘米數(shù),，原始細(xì)胞,、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞為外周血分類百分?jǐn)?shù),。所有數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在任何慢性髓性白血病相關(guān)治療開始前獲得 二,、CML的治療方案推薦 （一）CML慢性期患者的初始治療 1．TKI治療： 慢性期患者首選治療為TKI，推薦首選伊馬替尼400 mg,，每日1次[13,14,15,20,21,22,23,24,25]或尼洛替尼300 mg,，每日2次[9,10]（圖1）。應(yīng)當(dāng)依據(jù)患者個體狀況,、基礎(chǔ)疾病,、合并用藥以及治療目標(biāo)選擇恰當(dāng)?shù)囊痪€治療藥物[12,13,14,15,26]。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血液學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)反應(yīng),，定期評估患者TKI治療耐受性,，參照符合中國特色的CML患者治療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（表2）進(jìn)行治療反應(yīng)評估，結(jié)合患者耐受性隨時調(diào)整治療方案（表3）,。早期的分子學(xué)反應(yīng)至關(guān)重要,，特別是TKI治療3個月的BCR-ABL融合基因水平[27,28]。臨床治療反應(yīng)包括最佳反應(yīng),、警告以及治療失敗,。警告以及治療失敗的患者在評價治療依從性、患者的藥物耐受性,、合并用藥的基礎(chǔ)上及時行BCR-ABL激酶區(qū)突變檢測,，適時更換其他TKI（表3），二線TKI治療患者反應(yīng)評估參照表4,。第二代TKI治療失敗的患者可考慮行allo-HSCT[13,14,15,29,30,31,32,33,34,35,36],。頻繁,、長期的TKI治療中斷以及患者服藥依從性差可能導(dǎo)致不良臨床結(jié)果,，一線TKI耐受不佳的患者應(yīng)及時更換TKI[37]。良好的治療依從性教育以及嚴(yán)密監(jiān)測對于獲得最佳臨床療效非常重要,。
表2 一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)
注：最佳反應(yīng)和警告中的評價標(biāo)準(zhǔn)均指在達(dá)到完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）的基礎(chǔ)上,；CyR：細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；PCyR：部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),；MMR：主要分子學(xué)反應(yīng)；IS：國際標(biāo)準(zhǔn)化,；CCA/Ph-：Ph-細(xì)胞基礎(chǔ)上的其他克隆性染色體異常,；CCA/Ph ：Ph 細(xì)胞基礎(chǔ)上的其他克隆性染色體異常
表3 一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓系白血病慢性期患者治療調(diào)整策略
注：HSCT：造血干細(xì)胞移植
表4 尼洛替尼或達(dá)沙替尼二線治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)
注：最佳反應(yīng)和警告中的評價標(biāo)準(zhǔn)均指在達(dá)到完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）的基礎(chǔ)上,；mCyR：次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；CyR：細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),；PCyR：部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；MMR主要分子學(xué)反應(yīng),；IS：國際標(biāo)準(zhǔn)化,；CCA/Ph-：Ph-細(xì)胞基礎(chǔ)上的其他克隆性染色體異常；CCA/Ph ：Ph 細(xì)胞基礎(chǔ)上的其他克隆性染色體異常  圖1 初診慢性髓性白血?。–ML）慢性期患者的診斷及初始治療流程  圖1 初診慢性髓性白血?。–ML）慢性期患者的診斷及初始治療流程 2．其他治療： 因各種原因無法使用TKI治療的患者可考慮以下治療方案： （1）干擾素為基礎(chǔ)的方案[38,39]：在CML的TKI治療時代，曾經(jīng)的allo-HSCT以外的最佳治療選擇——干擾素為基礎(chǔ)的治療方案逐步成為二三線選擇。結(jié)合中國的實際情況,，以下患者可考慮干擾素為基礎(chǔ)的方案： ①TKI耐藥,、不耐受且不適合allo- HSCT的CML慢性期患者； ②各種原因暫時無法應(yīng)用TKI治療的或無法堅持長期使用TKI的慢性期患者,。 （2）allo-HSCT：在TKI治療時代,，allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后三線的治療選擇，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,，詳見后文,。 三、TKI治療反應(yīng)定義及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測 CML患者接受TKI治療過程中疾病評價包括血液學(xué),、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)分析,，及時評價治療反應(yīng)以及檢測早期復(fù)發(fā)對于優(yōu)化CML治療具有重要而積極的意義?！吨袊运栊园籽≡\療監(jiān)測規(guī)范（2014年版）》[43]制訂了CML治療中血液學(xué),、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子學(xué)監(jiān)測的時機(jī)和意義,，是中國血液科醫(yī)師日常工作的重要參考文獻(xiàn),，本文不再贅述。表5為CML慢性期患者的血液學(xué),、遺傳學(xué)以及分子學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[13,14,15],，表6推薦了TKI治療過程中血液學(xué)以及遺傳學(xué)評估方式和頻率[13,14,15,43,44,45,46,47,48,49]。
表5 慢性髓性白血病慢性期治療反應(yīng)的定義
注：IS：國際標(biāo)準(zhǔn)化
表6 慢性髓性白血病治療反應(yīng)的監(jiān)測
注：CHR：完全血液學(xué)反應(yīng),；CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),；MMR主要分子學(xué)反應(yīng) 四、第二代TKI的選擇 目前國內(nèi)可供選擇的第二代TKI為尼洛替尼以及達(dá)沙替尼,，二者對不同分期CML患者治療效果相似,，但二者具有顯著不同的藥代動力學(xué)、藥物相互作用以及不良反應(yīng),，二者的選擇可參照如下原則[9,13,14,15,24,30,50,51,52]： 1．應(yīng)綜合考慮患者病史,、合并癥、合并用藥,、藥物不良反應(yīng)以及藥物說明書并結(jié)合BCR-ABL激酶區(qū)突變類型選擇,。 2．參照BCR-ABL激酶區(qū)突變類型：目前以下7種類型突變對于達(dá)沙替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導(dǎo)意義,。 ①T315I：二者均耐藥,，有條件者可進(jìn)入臨床試驗,，或選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福?/p> ②F317L/V/I/C,、V299L、T315A：采用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效,； ③Y253H,、E255K/V、F359C/V/I：采用達(dá)沙替尼治療更易獲得臨床療效,。 五、allo-HSCT在CML中應(yīng)用 allo-HSCT依然是CML治療的重要手段,，尤其是TKI耐藥以及進(jìn)展期患者,。在TKI治療時代移植不再是CML慢性期患者的一線治療選擇，原則上對至少1種第二代TKI不耐受或耐藥的患者考慮allo-HSCT,。目標(biāo)人群包括：①對于標(biāo)準(zhǔn)的伊馬替尼治療失敗的慢性期患者,，可根據(jù)患者的年齡和意愿考慮行HSCT。②治療任何時候出現(xiàn)ABL基因T315I突變的患者,，首選HSCT,。③對第二代TKI治療反應(yīng)欠佳、失敗或不耐受的所有患者,。④更換第二代TKI 6個月后仍未獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)者,，其12個月獲得次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)以及長生存的可能性明顯降低，應(yīng)盡早考慮HSCT,。⑤加速期或急變期患者,。 移植供者的選擇,、預(yù)處理方案以及移植后監(jiān)測參考《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2013年版）》[53]。 六,、TKI治療期間的妊娠管理 參考《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2013年版）》[53],。 （執(zhí)筆：劉兵城） 參與指南討論的專家：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院（王建祥、韓明哲,、劉兵城）,；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（沈志祥、李軍民）,；北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所（黃曉軍,、江倩）；四川大學(xué)華西醫(yī)院（劉霆）,；第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院（王健民）,；福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院（胡建達(dá)）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院（趙永強(qiáng)）,；哈爾濱血液病腫瘤研究所（馬軍）,；貴州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（王季石）；山東省立醫(yī)院（王欣）,；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院（王椿）,；安徽省立醫(yī)院（孫自敏）；江蘇省人民醫(yī)院（李建勇）,；中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（李娟）,；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院（劉啟發(fā)）；河南省腫瘤醫(yī)院（宋永平）,；附屬西（陳協(xié)群）,；廣東省人民醫(yī)院（杜欣）；南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院（陳國安）,；第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院（張曦）,；山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（楊林花）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院（鄒萍,、胡豫）,；蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院（吳德沛）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院（金潔,、黃河）,；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（侯明）；附屬唐都醫(yī)院（梁英民）,；廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（賴永榕）,；中南大學(xué)湘雅第二醫(yī)院（張廣森）；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（羅建民）,；中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（李艷）,；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛（劉卓剛）,；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（周劍峰）；解放軍總醫(yī)院（于力）,；深圳市第二人民醫(yī)院（杜新） 參考文獻(xiàn) [1] National Comprehensive Cancer Network. 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