慢性髓性白血?。–ML）是一種以髓系增生為主的造血干細(xì)胞惡性疾病。CML全球的年發(fā)病率為（1～2）/10 萬,，占成人白血病總數(shù)的 15%～20%,，各個(gè)年齡組中均可發(fā)生；隨著年齡增長發(fā)病率逐漸增加,，中位診斷年齡在亞洲國家偏年輕（40～50 歲）,，歐美國家年長（55～65歲），男女比例約1.4∶1,，自然病程為3～5年,，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的應(yīng)用使CML的病程徹底改觀，對于絕大多數(shù)患者來說,，CML已經(jīng)成為一種慢性可控制的腫瘤,。

（一）診斷

如果患者出現(xiàn)白細(xì)胞（WBC）增多或伴脾大，外周血中可見髓系不成熟細(xì)胞,，應(yīng)高度懷疑CML,。存在Ph染色體和/或BCR-ABL融合基因陽性是診斷CML的必要條件。

（二）鑒別診斷

疑診CML時(shí),，需注意患者有無其他疾病史（如感染,、自身免疫性疾病）,、特殊服藥史,、妊娠或應(yīng)激狀況。如果WBC增多不能以類白血病反應(yīng)解釋,，需要進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)檢查，鑒別是否為CML或其他髓系增殖性腫瘤等疾病,。

（一）疾病分期

CML的疾病過程一般分為3個(gè)階段：慢性期（CP）,、加速期（AP）和急變期（BP）,。CML的分期標(biāo)準(zhǔn)見表1。

（二）CP 患者的疾病危險(xiǎn)度

目前,，常用的評(píng)分系統(tǒng)為Sokal和ELTS積分,，均以臨床指標(biāo)作為與CML相關(guān)生存期的預(yù)測因素。

超過85%的患者發(fā)病時(shí)處于慢性期,，部分患者無任何癥狀,，因查體或偶然發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常或脾大,。典型癥狀包括乏力,、低熱、盜汗,、左上腹脹滿,、體重下降等癥狀。查體可觸及腫大的脾臟,，或腹部B超顯示脾大,。如果疾病處于加速期或急變期，病情惡化,，常伴有不明原因的發(fā)熱,、骨痛、脾臟進(jìn)行性腫大等癥狀,。

（一）血常規(guī)

WBC增多,，可伴有血紅蛋白下降或血小板增多。外周血白血病分類可見不成熟粒系細(xì)胞,，嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增多,。

（二）骨髓形態(tài)學(xué)

增生極度活躍，以粒系增生為主,，可伴有巨核細(xì)胞系增生,，相對紅系增殖受抑。

（三）細(xì)胞遺傳學(xué)分析 

以顯帶法進(jìn)行染色體核型,，可見Ph染色體,。

（四）分子學(xué)檢測

外周血或骨髓標(biāo)本經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測，確認(rèn)存在BCR-ABL融合基因,。如果BCR-ABL融合基因?yàn)殛幮?，需檢測JAK2、CARL和MPL突變等髓系增殖性腫瘤相關(guān)的基因突變,。

2000年后,，針對CML發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵靶分子BCR-ABL融合蛋白研發(fā)上市的首個(gè)TKI藥物——甲磺酸伊馬替尼，開啟了CML的靶向治療時(shí)代。伊馬替尼能相對特異的抑制BCR-ABL激酶活性,，在體外實(shí)驗(yàn)中,，抑制CML細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡,。伊馬替尼的問世,，顯著地改善了CML患者生存期，80%～90%的患者的生存期接近正常人,，并提高了患者的生活質(zhì)量,。二代TKI（如尼洛替尼、達(dá)沙替尼,、博舒替尼和拉多替尼）,、三代TKI（如普納替尼）的陸續(xù)面世，加快和提高了患者的治療反應(yīng)率和反應(yīng)深度,，有效克服了大部分伊馬替尼耐藥,，也為伊馬替尼不耐受患者提供了更多選擇，使致命的CML成為一種可控的慢性疾病,。

（一）CP患者的一線治療

國際上推薦的CP患者一線TKI包括伊馬替尼,、尼洛替尼、達(dá)沙替尼,、博舒替尼和拉多替尼,。CML的治療目標(biāo)包括延長生存期、減少疾病進(jìn)展,、改善生活質(zhì)量和獲得無治療緩解（即停藥）,。一線TKI的選擇應(yīng)當(dāng)在明確治療目標(biāo)基礎(chǔ)上，依據(jù)患者的疾病分期和危險(xiǎn)度,、年齡,、共存疾病和合并用藥等因素選擇恰當(dāng)?shù)乃幬铩?/p>

（二）TKI治療期間的療效監(jiān)測

疾病監(jiān)測已成為TKI治療中密不可分的組成，它不僅用于評(píng)估患者體內(nèi)白血病負(fù)荷的變化,，判斷治療反應(yīng),，還有助于保證治療的依從性，發(fā)現(xiàn)早期耐藥,，預(yù)測遠(yuǎn)期療效,，指導(dǎo)個(gè)體化治療干預(yù)，并降低總體治療費(fèi)用,。TKI治療期間的監(jiān)測包括血液學(xué),、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子學(xué)和ABL激酶區(qū)突變反應(yīng)分析,。血液學(xué)監(jiān)測包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和外周血及骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析,，以判斷疾病分期并評(píng)估血液學(xué)反應(yīng),。細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測包括傳統(tǒng)的染色體顯帶（G顯帶或R顯帶）技術(shù)和熒光原位雜交技術(shù)（FISH），觀察Ph陽性細(xì)胞的比例,，以評(píng)估細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),，并可發(fā)現(xiàn)Ph染色體變異和Ph陽性（Ph+）或Ph陰性（Ph-）細(xì)胞的附加異常，識(shí)別高危人群和疾病進(jìn)展,。分子學(xué)監(jiān)測采用實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR（qRT-PCR）方法，精確識(shí)別體內(nèi)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄物水平,，是最常用和敏感的評(píng)估CML疾病負(fù)荷的方法,，敏感性為0.001%～0.01%。qRT-PCR推薦以外周血為標(biāo)本,，具有方便,、微痛、可重復(fù),、價(jià)格低廉,、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)。ABL激酶區(qū)突變分析可以應(yīng)用外周血或骨髓為標(biāo)本,，推薦的方法為直接測序法（Sanger測序法,，敏感性為10%～20%）或針對BCR-ABL激酶區(qū)的二代測序，以發(fā)現(xiàn)ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變,，識(shí)別TKI耐藥,，指導(dǎo)后續(xù)治療選擇。

（三）治療反應(yīng)

CML患者的治療反應(yīng)包括血液學(xué),、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng),，標(biāo)準(zhǔn)見表3。

TKI用于一線治療時(shí),，在重要時(shí)間點(diǎn)根據(jù)血液學(xué),、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)監(jiān)測的指標(biāo)，歐洲白血病網(wǎng)（European LeukmiaNet,，ELN）推薦（2013年版）將患者療效分為最佳,、警告和失敗，見表4,。

ELN推薦（2020年版）更強(qiáng)調(diào)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)分子學(xué)反應(yīng)的重要性,，并且TKI一線和二線治療反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一共用一個(gè)。相同的觀點(diǎn)是,，達(dá)到“最佳”反應(yīng)的患者預(yù)示持久獲得良好的治療結(jié)果,，可維持原治療；達(dá)到“失敗”的患者疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,，需要及時(shí)轉(zhuǎn)換治療,；“警告” 則是處于二者之間的灰色地帶,，患者需要密切監(jiān)測，一旦達(dá)到“失敗”標(biāo)準(zhǔn),，應(yīng)盡快轉(zhuǎn)換治療方案,。

（四）二線TKI治療

ABL突變類型是選擇二線TKI的首要指標(biāo)，見表 5,。伊馬替尼耐藥患者中只有20%～50%存在ABL突變,，而絕大多數(shù)突變對兩種二代TKI用藥的敏感性并無差異或者并不清楚有無差異。在這種情況下,，需要根據(jù)患者的疾病分期,、年齡、共存疾病及藥物不良反應(yīng)來選擇藥物種類和劑量,。

（五）無治療緩解

對于已經(jīng)取得長期,、穩(wěn)定、深層分子學(xué)反應(yīng)的CML-CP患者,，停用TKI,、追求無治療緩解（Treatment free remission，TFR）可以視為一個(gè)新的治療目標(biāo),。歐洲指導(dǎo)組強(qiáng)調(diào)了符合TFR條件患者需要考慮的因素,，并提倡CML患者應(yīng)該到能夠提供高質(zhì)量、規(guī)律性分子學(xué)監(jiān)測,、具有專業(yè)的CML醫(yī)生和心理支持的醫(yī)院就診,。

（六）進(jìn)展期患者的治療

關(guān)于進(jìn)展期患者的治療，分為未曾使用過TKI的和在TKI治療中由CP疾病進(jìn)展至AP或BP的2 種,。所有BP患者和未獲得最佳治療反應(yīng)的AP患者均應(yīng)在TKI或聯(lián)合化療獲得反應(yīng)后推薦異基因造血干細(xì)胞移植,。

1、白血病融合基因檢測

◆初期確診和疾病預(yù)后

*白血病融合基因篩查產(chǎn)品Q55：預(yù)分裝干粉形式,，可篩查55種融合基因,，其中可精確分型44種融合基因，操作簡便,，性能穩(wěn)定,，更好助力精準(zhǔn)的診斷分型及預(yù)后判斷。

◆治療過程中和完全緩解后

*55種白血病融合基因定量產(chǎn)品：全面而多樣,，滿足不同需求,。及時(shí)監(jiān)測治療效果，為臨床調(diào)整治療方案和策略提供依據(jù),。

2,、*BCR-ABL1激酶區(qū)突變檢測

覆蓋主要突變位點(diǎn)，配合致善獨(dú)家專利的多色熔解曲線分析技術(shù)（Multi-color melting curve analysis, MMCA^?）,，操作便捷,，當(dāng)天即可出報(bào)告,，真正解決臨床痛點(diǎn)！

◆簡便：四管四色反應(yīng)體系,，操作簡便,，判讀方式簡單

◆全面：40個(gè)檢測位點(diǎn)，覆蓋超過91% ABL激酶突變

◆靈敏：靈敏度達(dá)5%,，相較于Sanger測序靈敏度更高,，檢測結(jié)果可靠

◆快速：操作過程與qPCR相同，5.5h即可出結(jié)果,，相較于NGS,，時(shí)間更快，成本更低

*產(chǎn)品僅供科研和醫(yī)學(xué)相關(guān)人士使用