編譯者：王佩博士,，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科

本指南為過渡性指南，主要針對早產(chǎn)的管理中糖皮質(zhì)激素治療適用孕周這一重要觀念做一更新,。替代ACOG實踐指南第127號（http://www.ncbi.nlm./pubmed/22617615）,。

早產(chǎn)是新生兒死亡的主要原因，也是產(chǎn)前住院治療的最常見原因,。在美國,，約有12%的活產(chǎn)發(fā)生在足月前，其中自發(fā)性早產(chǎn)約占50%,。雖然自發(fā)性早產(chǎn)的病因不明,，但后果卻很明確——早產(chǎn)兒約占新生兒死亡的70%，嬰兒死亡的36%,，以及兒童遠期神經(jīng)系統(tǒng)損傷病例的25-50%,。美國醫(yī)學研究所2006年的一份報告指出美國針對早產(chǎn)每年的花費為262億美元，至少51,000美元/早產(chǎn)嬰兒,。本文的目的在于介紹現(xiàn)已提出的多種自發(fā)性早產(chǎn)的處理方法,，并總結(jié)這些方法在臨床實踐中的證據(jù)。本文不涉及自發(fā)性早產(chǎn)的定義和高危因素的處理,。

背景

早產(chǎn)指妊娠滿20周不足37周間分娩者,。自發(fā)性早產(chǎn)的診斷標準為規(guī)律宮縮伴宮頸消退，或?qū)m頸擴張,，或兩者同時存在,，或初始表現(xiàn)即為規(guī)律宮縮伴宮頸擴張至少2cm。診斷自發(fā)性早產(chǎn)的孕婦只有不到10%會真正在1周內(nèi)分娩,。胎膜完整的自發(fā)性早產(chǎn)并不是早產(chǎn)的唯一原因,，另外還包括未足月胎膜早破和治療性早產(chǎn)。

預防自發(fā)性早產(chǎn)孕婦發(fā)生早產(chǎn)的非藥物治療包括臥床休息,，禁性生活和水化,。這些干預是否有效的證據(jù)并不充分，且已有相關不良反應的報道。為延長孕周提出的藥物干預包括宮縮抑制劑（抑制宮縮）和抗生素（治療宮內(nèi)細菌感染）?，F(xiàn)今被認為可以明確地改善新生兒結(jié)局的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素（促胎兒肺及其它器官成熟）和硫酸鎂（胎兒神經(jīng)保護作用）,。

臨床建議及注意事項

• 對于出現(xiàn)早產(chǎn)宮縮的患者，哪些檢查可以用來進行早產(chǎn)的危險因素分層,？

已知胎兒粘連蛋白（fFN）或?qū)m頸縮短與早產(chǎn)相關,，有研究驗證了對出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀的孕婦，單獨或聯(lián)合檢測fFN與宮頸長度能否增加診斷自發(fā)性早產(chǎn)和預測早產(chǎn)發(fā)生的臨床效力,。觀察性研究發(fā)現(xiàn)對fFN和宮頸長度的意義的了解可以幫助醫(yī)務工作者減少不必要的資源浪費,，但這些結(jié)論尚未經(jīng)臨床隨機試驗的證實。另外,，fFN陽性或?qū)m頸縮短的陽性預測值很低,，出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀時不能單靠這一檢測結(jié)果指導臨床治療。

• 哪些自發(fā)性早產(chǎn)患者是臨床干預的合適人選,？

分辨哪些自發(fā)性早產(chǎn)孕婦最終會早產(chǎn)是很困難的,。約有30%的自發(fā)性早產(chǎn)會自然緩解，因自發(fā)性早產(chǎn)住院的患者約有50%最終會足月分娩,。對于早產(chǎn)患者,，當延長孕周對新生兒有益時需考慮給予干預。由于抑制宮縮的治療通常有效性只維持48小時,，只有延遲分娩48小時對母胎有益時才應接受宮縮抑制治療,。

通常若胎兒無可活性，則無使用宮縮抑制劑的指征,。無論是否進行干預,，此時圍產(chǎn)期患病率和死亡率實在太高了，以至于抑制宮縮治療相關的母親風險難以接受,。同樣也沒有在此時期使用糖皮質(zhì)激素的相關數(shù)據(jù)存在,。盡管如此，在此時期也可能有使用宮縮抑制劑的合適時機,。例如在胎兒宮外無生機的孕周,，患者經(jīng)歷已知可能引起早產(chǎn)的事件后（如腹腔手術）抑制宮縮是合理的，即使尚不能證實其有效性,。使用宮縮抑制劑預防早產(chǎn)的上限為妊娠34周,。鑒于宮縮抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療存在相關風險，其使用應僅限于自發(fā)性早產(chǎn)孕婦早產(chǎn)風險極高時,。宮縮抑制劑禁用于母兒延長孕周的風險或與藥物相關的風險大于早產(chǎn)的風險時（見box 1）,。

• 有早產(chǎn)宮縮而無宮頸變化的孕婦是否應治療,？

早產(chǎn)宮縮很常見,；但宮縮并不能可靠地預測哪些孕婦會出現(xiàn)宮頸的變化,。一項納入763名因自發(fā)性早產(chǎn)癥狀而急診就診的孕婦的研究發(fā)現(xiàn),，只有18%的孕婦在37周前分娩,，2%的孕婦在出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀后2周內(nèi)分娩,。沒有證據(jù)支持對有宮縮而無宮頸變化的女性進行預防性宮縮抑制治療,、家庭宮縮監(jiān)測,，宮頸環(huán)扎或麻醉以預防早產(chǎn)。因此,，有早產(chǎn)宮縮而無宮頸變化,，尤其是宮頸擴張小于2cm的孕婦，不應予宮縮抑制劑治療,。

• 產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療能否改善新生兒結(jié)局,？

早產(chǎn)患者中最能夠改善新生兒結(jié)局的干預措施即為產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療。妊娠24-34周,，或妊娠23周但在一周內(nèi)可能分娩的孕婦,，推薦單療程的糖皮質(zhì)激素治療。一項meta分析認為無論胎膜是否完整,，本治療均是有益的,，且認為所有早產(chǎn)者均應常規(guī)接受單療程的糖皮質(zhì)激素治療。即將早產(chǎn)的孕婦產(chǎn)前應用糖皮質(zhì)激素與新生兒患病率和死亡率的降低密切相關,。產(chǎn)前應用糖皮質(zhì)激素的新生兒與未使用者相比,，患呼吸窘迫綜合征（RR 0.66，95%CI 0.59–0.73）,、顱內(nèi)出血（RR 0.54,，95% CI 0.43–0.69）、壞死性小腸結(jié)腸炎（RR 0.46,，95% CI 0.29–0.74）和死亡（RR 0.69,，95% CI 0.58–0.81）的頻率和或嚴重程度均顯著降低。

一項臨床隨機試驗中研究者對胎膜完整,、上一次糖皮質(zhì)激素治療至少在2周以前,、孕周小于33周且臨床醫(yī)生判斷極有可能在下周內(nèi)分娩的孕婦給予重復1個療程的糖皮質(zhì)激素治療，發(fā)現(xiàn)其可能存在額外的新生兒益處,。推薦對上一次糖皮質(zhì)激素治療至少在1周以前,，且在孕34周前仍有早產(chǎn)風險的孕婦重復1個療程的糖皮質(zhì)激素治療。需要注意的是,，不推薦常規(guī)安排的重復治療或超過兩個療程的治療,。

倍他米松和地塞米松是常用藥物，用于促胎兒器官成熟,。初始治療或重復治療量均為倍他米松12mg肌注,，24h重復1次,，共2次，或地塞米松6mg肌注,，6小時重復1次,，共4次。糖皮質(zhì)激素應用時間即使少于24小時,，也與新生兒患病率和死亡率的降低顯著相關,，故即使來不及完成整個療程者也應給藥。但是,，即使馬上就要分娩,，糖皮質(zhì)激素給藥間隔短于上述方案也并無額外的益處。

• 硫酸鎂作為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護劑使用,？

早先的觀察性研究發(fā)現(xiàn)孕期應用硫酸鎂與新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生率降低相關,。隨后有幾項大的臨床研究評估了硫酸鎂、神經(jīng)保護與早產(chǎn)的相關證據(jù),。一篇2009年的meta分析發(fā)現(xiàn)分娩前以神經(jīng)保護的目的使用硫酸鎂可以降低腦癱的發(fā)生率（RR 0.71,，95% CI 0.55–0.91）。另兩篇相似的meta分析驗證了這一結(jié)果,。

當硫酸鎂做神經(jīng)保護劑時,，上述研究均未發(fā)現(xiàn)孕周有顯著延長。雖然上述三項大的研究中一些較輕的孕期并發(fā)癥較為常見,，但嚴重的孕期并發(fā)癥（如心跳驟停,、呼吸衰竭或死亡）并不常見。

雖然這三項研究的目的都是評估硫酸鎂在胎兒神經(jīng)保護方面的有效性,，但無法互相進行比較,，因為納入標準、排除標準,、研究人群,、硫酸鎂治療方案、治療孕周及結(jié)局變量均不相同?，F(xiàn)有研究證據(jù)表明,，妊娠32周前出生的的嬰兒，產(chǎn)前應用硫酸鎂降低腦癱的風險及嚴重程度,。選擇使用硫酸鎂作為胎兒神經(jīng)系統(tǒng)保護劑的醫(yī)院應制定出統(tǒng)一且詳細的指南,，明確納入標準、用藥方案,、聯(lián)合使用宮縮抑制劑及母胎監(jiān)測方案等,。

• 宮縮抑制劑治療能否改善新生兒結(jié)局？

宮縮抑制劑可在短期內(nèi)延長孕周,，為使用糖皮質(zhì)激素,、硫酸鎂（做神經(jīng)保護劑用）和孕婦轉(zhuǎn)運爭取時間,。但是現(xiàn)無證據(jù)證明宮縮抑制治療延長孕周對改善新生兒結(jié)局有直接的益處。

宮縮是早產(chǎn)最常見的前驅(qū)癥狀,。故此,，抑制宮縮是治療性干預的首要重點。很多藥物均可用來抑制宮縮,，包括硫酸鎂,、鈣離子通道阻滯劑、縮宮素受體拮抗劑,、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和β-腎上腺素受體激動劑（表1）,。證據(jù)支持β-腎上腺素受體激動劑、鈣離子通道阻滯劑或NSAIDs作為短期內(nèi)抑制宮縮（至多48小時）,，以爭取時間應用糖皮質(zhì)激素的一線用藥（見表1）。一項隨機試驗發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮的硝酸甘油在短期延長孕周方面存在潛在的作用,，尤其是對妊娠小于28周的孕婦,，但是其孕期副作用較為顯著，尚需要更多數(shù)據(jù)證明其安全性和有效性,。

表1  常用宮縮抑制劑

*使用超過48小時的最大風險

數(shù)據(jù)存在沖突

以神經(jīng)保護作用單獨使用硫酸鎂,，當其劑量和持續(xù)時間與臍帶血鎂濃度對應相關時,，并未發(fā)現(xiàn)其增加新生兒窒息的風險 (Johnson LH,Mapp DC, Rouse DJ, Spong CY, Mercer BM, Leveno KJ, et al. Association of cordblood magnesium concentration and neonatal resuscitation. Eunice KennedyShriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-FetalMedicine Units Network.J Pediatr 2011;DOI: 10.1016/j.jpeds.2011.09.016.).

來源：Hearne AE, Nagey DA. Therapeutic agents inpreterm labor: tocolytic agents. Clin Obstet Gynecol 2000;43:787–801.

硫酸鎂用以抑制急性自發(fā)性早產(chǎn)時與用以延長孕周時存在相同的局限性。如果自發(fā)性早產(chǎn)時為保護胎兒神經(jīng)系統(tǒng)正在使用硫酸鎂且患者仍有早產(chǎn)風險,，可以考慮加用不同的宮縮抑制劑,。鑒于潛在的孕期并發(fā)癥風險，β-腎上腺素受體激動劑和CCB與硫酸鎂合用時應加以注意,。妊娠32周前,，吲哚美辛可以作為與硫酸鎂合用的候選。一些回顧性病例對照研究和隊列研究評估了短期吲哚美辛治療后的新生兒結(jié)局,，包括壞死性小腸結(jié)腸炎,。關于治療持續(xù)時間、治療孕周,、治療與分娩間隔,，這些研究的結(jié)果還存在爭論。與其它宮縮抑制劑相比,，使用吲哚美辛短期治療自發(fā)性早產(chǎn)之前,，應充分評估其利弊。

2011年,，美國FDA因嚴重的孕婦副反應對特布他林用于治療自發(fā)性早產(chǎn)提出警告,。另有研究報道宮內(nèi)β-腎上腺素受體激動劑的暴露可能導致后代有害的行為影響。這些數(shù)據(jù)建議特布他林作為宮縮抑制劑應僅限于住院病人的短期使用,，或產(chǎn)前宮縮過頻時緊急使用,。

• 短期治療后是否應繼續(xù)使用宮縮抑制劑？

持續(xù)使用宮縮抑制劑對預防早產(chǎn)和改善新生兒結(jié)局無效,，故不推薦,。一項meta分析發(fā)現(xiàn),，對先兆早產(chǎn)患者，首次抑制宮縮治療后,，持續(xù)使用硫酸鎂或其它安慰劑或β-腎上腺素受體激動劑在預防早產(chǎn)方面并無差異,。同樣地，持續(xù)使用β-腎上腺素受體激動劑亦不能延長孕周或預防早產(chǎn),，故不應作此目的用,。FDA特別針對孕期持續(xù)口服特布他林提出警告。鑒于缺乏其有效性和潛在孕期風險的數(shù)據(jù),，FDA聲明口服特布他林不應用于治療早產(chǎn),。注射用特布他林只能在緊急的、充分監(jiān)測的情況下使用,，且使用不能超過48-72小時,。與安慰劑相比，持續(xù)使用硝苯地平抑制宮縮并不能降低早產(chǎn)率或改善新生兒結(jié)局,。阿托西班是唯一有研究證實持續(xù)使用時其延長孕周效果優(yōu)于安慰劑的宮縮抑制劑,，但美國尚無阿托西班。

• 自發(fā)性早產(chǎn)中抗生素是否有用,？

宮內(nèi)細菌感染是自發(fā)性早產(chǎn)一個重要的原因，尤其在妊娠32周前,。有理論認為感染或炎癥與宮縮有關,。鑒于此，大量的隨機臨床試驗評估了抗生素在自發(fā)性早產(chǎn)且胎膜完整的孕婦中延長孕周和降低新生兒患病率的作用,。大多數(shù)并未發(fā)現(xiàn)應用抗生素有益,。一項納入了八個隨機對照試驗的meta分析比較了自發(fā)性早產(chǎn)孕婦使用抗生素和安慰劑的分娩結(jié)局，發(fā)現(xiàn)在延長孕周,、預防早產(chǎn)分娩,、新生兒呼吸窘迫綜合征和新生兒敗血癥發(fā)生率方面，兩組差異無顯著統(tǒng)計學意義,。因此,，自發(fā)性早產(chǎn)且胎膜完整的孕婦不應使用抗生素來延長孕周和改善新生兒結(jié)局。另外,，推薦未足月胎膜早破和B族鏈球菌感染的孕婦使用抗生素（ACOG PracticeBulletin No. 80,；ACOG Committee Opinion No. 485）。

• 自發(fā)性早產(chǎn)中非藥物治療是否有用,？

依據(jù)癥狀和體征評估早產(chǎn)分娩風險是不確切的,。以前，如果有可疑早產(chǎn)的癥狀出現(xiàn),，醫(yī)師會建議孕婦減少活動,、多喝水以減少子宮活動,。大多數(shù)專家支持待出現(xiàn)宮頸擴張或消退后再使用宮縮抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)針對有早產(chǎn)高危因素而無癥狀的孕婦進行預防性治療（宮縮抑制劑,、臥床休息,、水化、鎮(zhèn)靜）是無效的,。雖然以前建議有早產(chǎn)癥狀的孕婦臥床休息,、多喝水以預防早產(chǎn)，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這些措施是無效的,，故不應常規(guī)進行推薦,。另外也不能低估其潛在的害處，包括深靜脈血栓,、骨質(zhì)脫鈣和退化,，以及一些負面效應，如失業(yè),。

• 多胎妊娠自發(fā)性早產(chǎn)的管理有何不同,？

多胎妊娠時使用宮縮抑制劑抑制早產(chǎn)發(fā)生孕婦并發(fā)癥（如肺水腫）的風險更高。另外,，多胎妊娠時預防性使用宮縮抑制劑并不能降低早產(chǎn)風險或改善新生兒結(jié)局,。證明多胎妊娠時產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療有益的證據(jù)尚不充分。但是鑒于單胎妊娠使用糖皮質(zhì)激素的益處明確,，大多數(shù)專家仍建議多胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)時使用糖皮質(zhì)激素,。同法推斷多胎妊娠時硫酸鎂可做胎兒神經(jīng)保護劑使用。

推薦總結(jié)

下述推薦和結(jié)論基于良好的和一致的科學證據(jù)（A級證據(jù)）：

• 妊娠24-34周,，或妊娠23周但在一周內(nèi)可能分娩的孕婦,，推薦單療程的糖皮質(zhì)激素治療。

• 現(xiàn)有研究證據(jù)表明,，妊娠32周前出生的的嬰兒,，產(chǎn)前應用硫酸鎂降低腦癱的風險及嚴重程度。選擇使用硫酸鎂作為胎兒神經(jīng)系統(tǒng)保護劑的醫(yī)院應制定出統(tǒng)一且詳細的指南,，明確納入標準,、用藥方案、聯(lián)合使用宮縮抑制劑及母胎監(jiān)測方案等,。

• 證據(jù)支持β-腎上腺素受體激動劑,、鈣離子通道阻滯劑或NSAIDs作為短期內(nèi)抑制宮縮（維持48小時）以爭取時間應用糖皮質(zhì)激素的一線用藥。

• 持續(xù)使用宮縮抑制劑對預防早產(chǎn)和改善新生兒結(jié)局無效,，故不推薦,。

• 自發(fā)性早產(chǎn)且胎膜完整的孕婦不應使用抗生素來延長孕周和改善新生兒結(jié)局。

下述建議和結(jié)論基于有限的或不一致的科學證據(jù)（B級證據(jù)）：

• 上一次糖皮質(zhì)激素治療至少在1周以前，且在孕34周前仍有早產(chǎn)風險的孕婦建議重復1個療程的糖皮質(zhì)激素治療,。

• 臥床休息和水合對預防早產(chǎn)是無效的,，故不應常規(guī)進行推薦。

• fFN陽性或?qū)m頸縮短的陽性預測值很低,，出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀時不能單靠這一檢測結(jié)果指導臨床治療,。

今后的研究方向

妊娠34周前出現(xiàn)自發(fā)性早產(chǎn)且接受糖皮質(zhì)激素治療的孕婦比例。

文獻引自：PracticeBulletin No. 159: Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol.2016;127(1):e29-38.