【背景】

早產(chǎn)定義為孕20周0天至36周6天之間的分娩,。早產(chǎn)的診斷通常依賴(lài)于臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),，即出現(xiàn)了伴有宮頸管擴(kuò)張或消失（或兩者并存）的規(guī)律宮縮，或?qū)m口擴(kuò)張>2cm同時(shí)伴有剛開(kāi)始的規(guī)律宮縮,。但僅有不到10%的孕婦在臨床診斷后7天內(nèi)真正發(fā)展為早產(chǎn),。必須認(rèn)識(shí)到未破膜的自發(fā)性早產(chǎn)僅占早產(chǎn)的一部分，更多的是未足月胎膜早破的早產(chǎn)和醫(yī)源性早產(chǎn),。

傳統(tǒng)上,，預(yù)防早產(chǎn)的非藥物治療包括臥床休息、禁止性交,、情緒激動(dòng)和水化治療,。然而這些治療的有效性缺乏證據(jù)支持，且已有其相關(guān)副作用的報(bào)道,。藥物治療則包括使用抑制宮縮的藥物及預(yù)防宮內(nèi)感染的抗生素治療,。藥物治療被認(rèn)為明顯改善了新生兒預(yù)后，其中包括使用糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎肺及胎兒其他器官的成熟以及硫酸鎂的胎兒神經(jīng)保護(hù)作用,。

【臨床思考和推薦】

什么檢查可用于發(fā)現(xiàn)以早產(chǎn)孕周內(nèi)宮縮為癥狀的患者進(jìn)展為早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素,？

已證明胎兒纖維連接蛋白陽(yáng)性或者宮頸縮短與早產(chǎn)相關(guān)，所以臨床使用測(cè)定胎兒纖維連接蛋白或測(cè)量宮頸長(zhǎng)度中的單個(gè)或聯(lián)合實(shí)驗(yàn)對(duì)有臨床癥狀的孕婦進(jìn)行早產(chǎn)的診斷和預(yù)測(cè),。雖然觀察性研究報(bào)告提示測(cè)定胎兒纖維連接蛋白及宮頸長(zhǎng)度可以有助于醫(yī)務(wù)人員減少不必要的資源浪費(fèi),，但這一結(jié)果并無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)的相關(guān)結(jié)果支持。而且,，胎兒纖維蛋白陽(yáng)性及宮頸縮短兩者的獨(dú)立陽(yáng)性預(yù)測(cè)值差,，不能因此排除對(duì)急癥患者進(jìn)行治療。

哪些早產(chǎn)患者需要臨床干預(yù),？

確診先兆早產(chǎn)患者是否會(huì)發(fā)展為早產(chǎn)非常困難,。近30%的先兆早產(chǎn)患者自然緩解，近50%的先兆早產(chǎn)住院后實(shí)際上足月分娩,。降低分娩可能的干預(yù)措施僅適于那些處于延長(zhǎng)后對(duì)新生兒有益的孕周,。一般認(rèn)為保胎治療直到48小 時(shí)才有效的，所以只有對(duì)延長(zhǎng)孕齡48小時(shí)胎兒可以受益的孕婦才應(yīng)使用保胎治療,。

一般來(lái)說(shuō),，無(wú)生機(jī)兒沒(méi)有使用保胎治療的指征。在這個(gè)孕周,，不論是否給予臨床干預(yù),，新生兒的患病率和死亡率都過(guò)高，所以不必讓母體承擔(dān)保胎治療的相關(guān)副作用,。也沒(méi)有證據(jù)提示對(duì)無(wú)生機(jī)兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效,。當(dāng)然,，有時(shí)也要適當(dāng)給予無(wú)生機(jī)兒孕齡期婦女保胎治療，比如當(dāng)病人有明確的可能導(dǎo)致早產(chǎn)的病因（如腹腔內(nèi)的手術(shù)）,，雖然這些干預(yù)措施的有效性也未獲得證實(shí),。使用預(yù)防早產(chǎn)的 干預(yù)措施的上限是孕齡34周。由于保胎藥物和糖皮質(zhì)激素的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),，對(duì)有自發(fā)性早產(chǎn)的高?；颊邞?yīng)限制使用。當(dāng)延長(zhǎng)孕齡對(duì)母體或胎兒存在風(fēng)險(xiǎn),，或使用保胎藥物的風(fēng)險(xiǎn)大于早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)避免使用保胎藥物,。

當(dāng)孕婦有規(guī)律宮縮但不合并宮頸改變時(shí)需要治療嗎？

未足月孕期的規(guī)律性宮縮非常常見(jiàn),，它不一定導(dǎo)致后續(xù)的宮頸改變,。在一個(gè)對(duì)763名先兆早產(chǎn)孕婦的不定期分類(lèi)隨訪的研究中發(fā)現(xiàn)，僅18%的孕婦發(fā)生孕37 周前的早產(chǎn),，僅3%的患者在癥狀出現(xiàn)后2 周內(nèi)分娩。沒(méi)有證據(jù)表明需要對(duì)不伴有宮頸改變的規(guī)律宮縮患者預(yù)防性使用保胎藥物,、自我監(jiān)測(cè)宮縮,、環(huán)扎術(shù)或麻醉藥物來(lái)預(yù)防早產(chǎn)發(fā)生，所以,，對(duì)不伴有宮頸改變的有規(guī)律性宮縮的未足月孕婦,，尤其是宮口擴(kuò)張小于2 cm者，通常不應(yīng)給予保胎治療,。

早產(chǎn)患者產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是否改善新生兒預(yù)后,？

產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是改善早產(chǎn)兒預(yù)后的最有效治療。對(duì)孕24-34周之間可能在7 天內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的孕婦推薦使用單療程糖皮質(zhì)激素治療,。一項(xiàng)Cochrane薈萃分析表明無(wú)論是否存在胎膜破裂,，糖皮質(zhì)激素的治療均能使早產(chǎn)兒受益，而且推薦 所有的早產(chǎn)兒均應(yīng)在產(chǎn)前考慮使用單療程糖皮質(zhì)激素治療,。對(duì)有可能發(fā)生 急性早產(chǎn)的孕婦,，糖皮質(zhì)激素的使用也可以明顯降低新生兒的患病率及死亡率。分娩前已接受糖皮質(zhì)激素治療組相對(duì)于未接受治療組,，新生兒呼吸窘迫綜合征（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值[RR]0.66,；95%可信區(qū)間[CI]0.59-0.73）、新生兒顱內(nèi)出血（RR 0.54,；95% CI0.43-0.69）,、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（RR 0.46；95% CI 0.29-0.74）,、新生兒死亡（RR 0.69,；95% CI 0.58-0.81）的嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率均明顯下降,。

一項(xiàng)隨機(jī)研究表明搶救性單療程糖皮質(zhì)激素應(yīng)用對(duì)新生兒有更多益處。研究限于胎膜完整的先兆早產(chǎn)患者,，如果至 少2周以前已給予糖皮質(zhì)激素治療,，孕周未達(dá)33周，且臨床判斷其可能在下一周發(fā)生早產(chǎn)時(shí),，再次給予一個(gè)療程糖皮質(zhì)激素治療,。一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為對(duì)已使用單療程糖皮質(zhì)激素治療7天后，仍有在孕34周前發(fā)生早產(chǎn)可能的患者可考慮在分娩前再次使用一個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素治療,。然而,，目前仍不提倡常規(guī)使用雙療程或多療程的糖皮質(zhì)激素治療。

倍他米松和地塞米松是孕期最常用于促進(jìn)胎兒成熟的糖皮質(zhì)激素,，也是研究最多的兩種藥物,。倍他米松或地塞米松可明顯降低新生兒死亡率。無(wú)論是基礎(chǔ)治療還是搶救性治療,，均應(yīng)給予12 mg倍他米松每24小時(shí)一次共2次肌注或給予地塞米松6 mg每12小時(shí)一次共4次肌注,。由于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)間即便不到24小時(shí)，也能明顯降低新生兒的患病率及死亡率,，所以即使在臨床判斷分娩前可能不能完成整個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素 治療時(shí),，仍應(yīng)給予第一次劑量的糖皮質(zhì)激素。然而,，縮短糖皮質(zhì)激素的使用間隔或增加劑量并未顯示對(duì)新生兒有更大的益處,。

硫酸鎂的對(duì)胎兒有神經(jīng)保護(hù)作用嗎？

早期的觀察研究發(fā)現(xiàn)曾暴露于硫酸鎂的早產(chǎn)兒神經(jīng)功能障礙發(fā)生率降低,。隨之,，幾項(xiàng)大型臨床研究評(píng)估了早產(chǎn)兒、新生兒神經(jīng)保護(hù)和硫酸鎂的相關(guān)證據(jù),。2009年的一項(xiàng)薈萃分析綜合分析了硫酸鎂對(duì)新生兒神經(jīng)保護(hù)的臨床研究,。對(duì)可信的臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析，表明分娩前以保護(hù)神經(jīng)為目的使用硫酸鎂可降低新生兒腦癱（RR,0.71; 95% CI,，0.55-0.91）,。之后的另2 項(xiàng)薈萃分析給出了同樣的結(jié)論。

但沒(méi)有一項(xiàng)研究表明這種方法使用硫酸鎂可以延長(zhǎng)孕周,。在3項(xiàng)主要研究中發(fā)現(xiàn)硫酸鎂對(duì)母體有輕微副作用,，但所有的研究及較大的薈萃分析中均未發(fā)現(xiàn)母體發(fā)生嚴(yán)重的硫酸鎂并發(fā)癥（如心跳驟停、呼吸抑制,、死亡）,。

有3個(gè)主要的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)都旨在評(píng)估硫酸鎂對(duì)胎兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后和死亡的作用，但由于研究對(duì)象納入和排除標(biāo)準(zhǔn),、研究人群,、硫酸鎂的應(yīng)用方案,、治療的孕周和結(jié)果評(píng)估方式的不同，很難對(duì)這些研究進(jìn)行比較,。然而,，相當(dāng)數(shù)量的可信證據(jù)表明對(duì)預(yù)期在孕32周前分娩的患者，硫酸鎂可降低其活產(chǎn)兒腦癱的嚴(yán)重程度和風(fēng)險(xiǎn),。選擇使用硫酸鎂對(duì)胎兒進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療的醫(yī)院應(yīng)制定統(tǒng)一,、具體的規(guī)范，包括治療對(duì)象,、治療方案,、聯(lián)合應(yīng)用的保胎藥物及其監(jiān)測(cè)，且這些內(nèi)容應(yīng)力求與其中一項(xiàng)大型研究一致,。

保胎藥物可改善早產(chǎn)兒結(jié)局嗎,？

保胎藥物可短期內(nèi)延長(zhǎng)孕周，以盡量完成分娩前糖皮質(zhì)激素治療和硫酸鎂保護(hù)神經(jīng)治療,，或者完成宮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至上級(jí)醫(yī)院,。但是，沒(méi)有任何證據(jù)表明保胎藥物可以直接改善早產(chǎn)兒預(yù)后或其導(dǎo)致的孕齡延長(zhǎng)對(duì)新生兒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的益處,。

宮縮是早產(chǎn)最常見(jiàn)的臨床癥狀,。所以，抑制宮縮成為保胎治療的主要措施,。很多藥物被用于抑制宮縮，包括硫酸鎂,、鈣離子通道阻滯劑,、縮宮素拮抗劑、非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）和β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑,?？傮w來(lái)說(shuō)，建議使用一線(xiàn)宮縮抑制劑如β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑,、鈣離子通道阻滯劑或NSAIDs來(lái)短時(shí)間延長(zhǎng)孕周（至48小時(shí)）以完成孕期糖皮質(zhì)激素治療,。一項(xiàng)隨機(jī)研究表明經(jīng)皮的硝化甘油可短期延長(zhǎng)孕齡，尤其是對(duì)未滿(mǎn)28孕周者,。不過(guò),，它的母體副作用也非常明顯。需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)證明它的有效性和安全性,。

應(yīng)用硫酸鎂來(lái)延長(zhǎng)急性早產(chǎn)臨產(chǎn)患者的孕齡也作用有限,。如果在應(yīng)用硫酸鎂給予胎兒神經(jīng)保護(hù)治療時(shí)仍有早產(chǎn)臨產(chǎn)的規(guī)律宮縮，可給予另一種宮縮抑制劑來(lái)短期延長(zhǎng)孕齡,。臨床醫(yī)生需要警惕β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和鈣離子通道阻滯劑與硫酸鎂合用可導(dǎo)致嚴(yán)重的母體并發(fā)癥,。對(duì)于小于32周孕齡者,，可考慮吲哚美辛 與硫酸鎂合用。一些回顧性病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究評(píng)價(jià)了短期使用吲哚美辛后新生兒的預(yù)后,，其中包括壞死性小腸結(jié)腸炎,。如果考慮到使用療程、使用孕周,、藥物的使用間隔,、使用后至分娩的時(shí)間等，這些研究的結(jié)果并不一致,。與所有其他保胎藥物一樣,，必須在考慮到可能的益處和風(fēng)險(xiǎn)后謹(jǐn)慎的短期使用吲哚美辛。

2011年,，因?yàn)榇怂幍哪阁w副作用嚴(yán)重,，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）對(duì)使用特布他林治療先兆早產(chǎn)給予安全警告。另一個(gè)回顧性分析發(fā)現(xiàn)β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)子代的不良影響,。這些研究表明特布他林應(yīng)限于住院病人短期保胎或應(yīng)急抑制子宮收縮過(guò)頻,。

在緊急治療后是否仍需要用保胎藥物維持？

維持使用保胎藥物對(duì)預(yù)防早產(chǎn)及改善新生兒預(yù)后是無(wú)效的,，所以不建議使用,。一項(xiàng)薈萃分析顯示使用硫酸鎂維持治療組與使用安慰劑或在最初應(yīng)用β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑治療組在預(yù)防早產(chǎn)及改善新生兒預(yù)后方面無(wú)明顯差異。同樣也不建議維持應(yīng)用β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑來(lái)延長(zhǎng)孕齡或預(yù)防早產(chǎn),。FDA明確警告孕期不能長(zhǎng)期口服特布他林,。因?yàn)槿狈τ行院推錆撛诘哪阁w風(fēng)險(xiǎn)，FDA聲明口服特布他林不能用于所有的早產(chǎn)保胎治療,， 而注射用特布他林僅能用于住院患者,，并需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，且應(yīng)用時(shí)間不能長(zhǎng)于48-72小時(shí),。硝苯地平的維持治療相對(duì)于安慰劑也沒(méi)有明顯的延長(zhǎng)孕齡或改善新生兒預(yù)后的作用,。阿托西班的維持治療是唯一與安慰劑相比能延長(zhǎng)孕齡的治療，但美國(guó)沒(méi)有阿托西班,。

抗菌藥物治療是否對(duì)先兆早產(chǎn)有意義,？

宮內(nèi)細(xì)菌感染時(shí)早產(chǎn)的重要原因之一，尤其是孕齡小于32周者,。理論上認(rèn)為感染和炎癥與宮縮相關(guān),。基于這個(gè)概念,，很多臨床隨機(jī)試驗(yàn)研究了抗生素用于未破膜先兆早產(chǎn)是否能延長(zhǎng)孕齡并降低新生兒死亡率,。然而，大多數(shù)研究并未顯示抗生素治療的有效性,。有一項(xiàng)對(duì)八個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)抗生素組與安慰劑組在延長(zhǎng)孕齡,、預(yù)防早產(chǎn),、降低新生兒呼吸窘迫綜合癥、新生兒敗血癥方面沒(méi)有差異,。實(shí)際上,，抗生素使用可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的危害。因此,，抗生素不建議用于未破膜的先兆早產(chǎn)患者,。但對(duì)未足月胎膜早破先兆早產(chǎn)患者及B型鏈球菌攜帶者建議使用抗生素治療。

非藥物治療對(duì)保胎有效嗎,？

評(píng)估早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)僅僅依賴(lài)于臨床癥狀和體格檢查是錯(cuò)誤的,。以前，當(dāng)先兆早產(chǎn)可疑癥狀出現(xiàn)時(shí),，臨床醫(yī)生在用或不用鎮(zhèn)靜劑減少子宮活動(dòng)性的基礎(chǔ)上,，建議孕婦減少活動(dòng)并增加水的攝入（水化）。多數(shù)專(zhuān)家主張待宮頸擴(kuò)張或展平后再使用保胎藥物,。但是,，預(yù)防性治療（包括保胎藥物使用、臥床休息,、水化,、鎮(zhèn)靜劑使用）對(duì)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)但無(wú)臨床癥狀的患者已經(jīng)證實(shí)是無(wú)效的。雖然建 議對(duì)有癥狀的患者采用臥床休息和水化治療,，但這些措施并未發(fā)現(xiàn)能有效防止早產(chǎn),，故不能常規(guī)推薦。另外,，也不能低估其潛在的風(fēng)險(xiǎn)包括靜脈血栓形成,、骨質(zhì)脫鈣、去適應(yīng)作用（長(zhǎng)期失重后心血管機(jī)能的一種改變）和其他一些消極作用（如失去工作）,。

對(duì)多胎妊娠的孕婦早產(chǎn)管理有區(qū)別嗎？

對(duì)多胎妊娠的孕婦,，保胎藥物有更高的風(fēng)險(xiǎn),，如肺水腫。另外,，預(yù)防性使用保胎藥物治療并不能降低這些孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)或改善新生兒預(yù)后,。沒(méi)有充分?jǐn)?shù)據(jù)表明對(duì)多胎妊娠患者孕期使用糖皮質(zhì)激素有明顯益處，但由于單胎妊娠患者在孕期使用糖皮質(zhì)激素明顯有益,，多數(shù)專(zhuān)家仍建議對(duì)多胎妊娠先兆早產(chǎn)的患者產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素,。同樣推及使用硫酸鎂保護(hù)胎兒神經(jīng)。

【推薦的總結(jié)】

以下的推薦和結(jié)論建立在良好可信的研究基礎(chǔ)上（A級(jí)證據(jù)）

1.推薦對(duì)孕24-34周在7天內(nèi)可能發(fā)生早產(chǎn) 的孕婦使用單療程糖皮質(zhì)激素,。

2.相當(dāng)數(shù)量的證據(jù)提示硫酸鎂可降低孕32 周前活產(chǎn)兒腦癱的嚴(yán)重程度及風(fēng)險(xiǎn),，選擇使用硫酸鎂對(duì)胎兒進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療的醫(yī)院應(yīng)制定統(tǒng)一,、具體的規(guī)范，包括治療對(duì)象,、治療方案,、聯(lián)合應(yīng)用的保胎藥物及其監(jiān)測(cè)，且這些內(nèi)容應(yīng)力求與一項(xiàng)大型研究一致,。

3.推薦應(yīng)用一線(xiàn)宮縮抑制劑如β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑,、鈣離子通道阻滯劑或NSAIDs來(lái)短時(shí)間延長(zhǎng)孕周（至48小時(shí)）以完成孕期糖皮質(zhì)激素治療。

4.保胎藥物的維持應(yīng)用對(duì)延長(zhǎng)孕齡及改善新生兒預(yù)后無(wú)效,，不推薦使用,。

5.抗生素不能用于未破膜先兆早產(chǎn)患者來(lái)延長(zhǎng)孕齡或改善新生兒預(yù)后。

以下的推薦和結(jié)論建立在有限的和不一致的研究基礎(chǔ)上（B級(jí)證據(jù)）

1.對(duì)于在使用第一療程糖皮質(zhì)激素治療至少7天后如仍有可能在孕34周前早產(chǎn)的孕婦,，可考慮再使用一個(gè)療程糖皮質(zhì)激素,。

2.不常規(guī)推薦臥床休息和水化用于預(yù)防早產(chǎn)。

3.胎兒纖維蛋白陽(yáng)性及宮頸縮短兩者的獨(dú)立陽(yáng)性預(yù)測(cè)值差,，不能因?yàn)槠渲幸豁?xiàng)陽(yáng)性就對(duì)急癥患者進(jìn)行治療,。

【推薦的工作指標(biāo)】

小于34周孕齡已接受糖皮質(zhì)激素治療的早產(chǎn)孕婦比例

參考文獻(xiàn)：

作者：Committee on Practice Bulletin 來(lái)源：ACOG Practice Bulletin :VOL 119,NO.6,JUNE 2012:1308-17. 譯者：虞晴（上海同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院）審校：陳燕（河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院）李婷（上海同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院）