摘要：羊水栓塞（amniotic fluid embolism,，AFE）是一種罕見的、難以預(yù)測,、災(zāi)難性的產(chǎn)科特有的臨床綜合征,，嚴重威脅母嬰安全。盡管對AFE的認識有所提高,，AFE仍然是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因,。AFE的發(fā)病機制至今尚未完全明了，現(xiàn)有的理論不支持傳統(tǒng)的單純“機械性梗阻”學說,。而認為AFE發(fā)病機制主要是敏感母體對羊水成份產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)和內(nèi)源性介質(zhì)釋放,，從而引起低氧、低血壓和低凝血功能的“三低”臨床癥狀,，即“妊娠類過敏樣反應(yīng)綜合征”學說,。AFE的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和排他性方法，以及免疫介質(zhì)類指標如補體C3,、C4,、STN抗原等。羊水栓塞的治療主要采取支持性,、對癥性方法,，強調(diào)多學科合作。

羊水栓塞（Amniotic Fluid Embolism,AFE）是指由于羊水進入母體循環(huán)所引起的呼吸循環(huán)衰竭,、凝血功能障礙等病理改變的產(chǎn)科特有的一種嚴重綜合征,。從1926年被Meyer^[1]首次報道并命名至今已近100年，羊水栓塞仍然是產(chǎn)科最困惑,、最致命的并發(fā)癥之一^[2],。即使在發(fā)達國家，羊水栓塞依然是孕產(chǎn)婦死亡的首要原因^[3],。隨著臨床病例數(shù)量的積累,、研究技術(shù)的發(fā)展、研究方法的改進,，對羊水栓塞的認識（特別是發(fā)病機制,、病理生理改變、診斷標志物等方面）有了較長足的深入,。本文通過復(fù)習現(xiàn)有文獻,，對羊水栓塞的發(fā)病率,、發(fā)病機制、診斷和臨床管理等方面的進展做一綜述,，供臨床醫(yī)生參考,。

雖然AFE病例的絕對數(shù)量不多，但在孕產(chǎn)婦死亡病例中的比例很高,，特別是分娩過程中因為意外性心血管功能衰竭致死的病例中,，羊水栓塞往往是最常見的診斷^[3]。由于羊水栓塞的臨床表現(xiàn)多樣,、羊水栓塞的診斷缺乏統(tǒng)一的標準,，確切的羊水栓塞發(fā)病率的統(tǒng)計具有一定的困難。最新文獻報道的羊水栓塞發(fā)病率為1.9/100000~6.1/100000,，其中英國為1/52600,，澳大利亞為1:163934，美國為1:129535,。有研究表明,，年齡30歲-39歲行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，AFE的發(fā)病率呈上升趨勢^[6,7],。

早期的研究顯示,，AFE的死亡率高達61~86%^[5]。最近的一項統(tǒng)計性研究分析了英國在2005年到2014年期間所有被診斷為AFE的病例,，結(jié)果提示AFE的死亡率為19%^[8],。AFE總體死亡率的降低可能與早期的診斷標準比較寬松、近年來AFE的復(fù)蘇救治能力的提高有關(guān),。也有學者認為,，如果采用嚴格的AFE診斷標準，符合AFE所有經(jīng)典臨床表現(xiàn)（癥狀和體征）的病例死亡率仍然居高不下^[2],。而許多幸存者又存在因缺氧導(dǎo)致的永久性神經(jīng)損害^[9]。AFE產(chǎn)婦娩出的新生兒的結(jié)局取決于多個因素,，主要與母體狀態(tài)有關(guān),。有報道AFE新生兒的死亡率高達40%^[4]，遺留神經(jīng)并發(fā)癥的比例接近50%^[9],。

傳統(tǒng)觀點認為,，AFE是由鱗狀上皮，無定形碎片,，胎脂,、黏液或毳毛等羊水羊水有形成分進入母體循環(huán)，阻塞肺小動脈和毛細血管,，進而產(chǎn)生缺氧,、右心衰,、休克等一系列嚴重臨床癥狀，即所謂的“機械性梗阻學說”,。

但大量的臨床觀察,、動物研究以及其他證據(jù)并不支持這種“機械性梗阻學說”：1）大部分正常分娩的未發(fā)生羊水栓塞的產(chǎn)婦血液中都能檢測到胎兒組織和羊水成份如胎兒鱗狀上皮^[10]；2）病例尸檢顯示,，約1/4AFE患者的血液循環(huán)中未能檢測到羊水有形成分,；3）AFE病例的影像學檢查并不支持羊水有形成分阻塞肺血管。4）AFE患者監(jiān)測到的中心血流動力學改變與單純肺動脈血管床阻塞模型顯示的血流動力學改變有很大的差別^[11],；5）動物模擬實驗發(fā)現(xiàn),，將羊水直接注入動物的血液循環(huán)并沒有出現(xiàn)肺動脈高壓、右心衰等AFE癥狀^[12,13],。因此,，“機械性梗阻學說”不能解釋AFE的大部分臨床表現(xiàn)，說明羊水有形成分導(dǎo)致的肺血管機械性梗阻不是AFE發(fā)生的主要原因,。

事實上,，早在上世紀50年代，醫(yī)學專家們就已經(jīng)注意到僅僅羊水成份或胎兒組織進入母體循環(huán)并不足以發(fā)生AFE,，而孕產(chǎn)婦個體對羊水成份的特異反應(yīng)是AFE發(fā)生的決定性因素^[14],。由于絕大多數(shù)的AFE的臨床表現(xiàn)類似于全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），有人認為“羊水栓塞”這一名稱不夠恰當,，Clark^[9]等人提出了用一個新名稱代替“羊水栓塞”,，即“妊娠類過敏樣綜合征”（Anaphylactoid Syndrome of Pregnancy）。這個名稱能較好地體現(xiàn)目前被廣泛接受的AFE的發(fā)病機制和病理生理改變,。但是,，由于“羊水栓塞”一詞已經(jīng)使用了較長的歷史，而且讀起來比較順口,，根植于廣大醫(yī)務(wù)人員和研究者心中,，所以“妊娠類過敏樣綜合征”這一名稱還沒有被接受和廣泛使用。

目前認為,，AFE發(fā)生的基礎(chǔ)是：分娩過程中,，母胎屏障被破壞，羊水通過母胎屏障的破口（子宮頸內(nèi)膜靜脈,、子宮下段的靜脈以及子宮損傷和胎盤附著部位）進入母體循環(huán),。在此基礎(chǔ)上，敏感的母體由于胎兒的異體抗原激活致炎介質(zhì)產(chǎn)生炎癥,、免疫等瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)^[2,15],。

母體循環(huán)中炎癥介質(zhì)和內(nèi)源性兒茶酚胺濃度的上升可引起短暫性體循環(huán)和肺循環(huán)壓力升高、子宮平滑肌張力增加等^[16],，這一過程通常發(fā)生在最初的30分鐘內(nèi),。肺動脈高壓導(dǎo)致通氣血流比例不足進而產(chǎn)生缺氧,，并發(fā)心肌抑制、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,。宮腔壓力升高降低胎兒血供,，發(fā)生胎兒缺氧、胎心率改變,。

免疫學機制在AFE發(fā)生中扮演重要的角色,。補體系統(tǒng)是機體抵御外來入侵物質(zhì)第一道防線，羊水進入母體循環(huán)可刺激肥大細胞脫顆粒和組胺釋放,，進而激活補體^[17],。Benson等^[17,18]發(fā)現(xiàn)羊水栓塞患者體內(nèi)補體C3和C4顯著低于正常產(chǎn)婦。最近Tamura等^[19,20]的研究也表明羊水栓塞患者的C1酯酶抑制劑（C1INH）顯著降低,。C1INH不僅能降低C1酯酶的活性,，還能抑制影響因子Ⅻa、Ⅺa和激肽釋放酶的活性,。這些發(fā)現(xiàn)都證實了補體系統(tǒng)在AFE發(fā)病機制中的重要性,，補體活化可直接、間接導(dǎo)致機體自身組織損傷,，這可能是肺部損傷,、肺功能障礙的主要原因，因而有人認為補體活化可能是AFE的始動環(huán)節(jié),。Chen等^[21]詳細描述了羊水如何通過中性粒細胞的激活和血小板的聚集誘發(fā)炎癥反應(yīng),。Stefano等^[22]還提出了“免疫風暴，Immunologic Storm”學說,，認為：孕婦的免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài),，當羊水進入母體循環(huán)后，通過特定途徑使得機體免疫抑制狀態(tài)突然解除,，引起極其劇烈的免疫反應(yīng),，產(chǎn)生AFE的一系列臨床表現(xiàn)。

凝血功能障礙是AFE的三大癥狀之一,，大部分AFE病例的病程中都會出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）,。但凝血功能障礙的本質(zhì)、機制尚未完全明了,，某些證據(jù)還存在矛盾2。曾有離體研究發(fā)現(xiàn),，羊水能縮短凝血時間,、誘發(fā)血小板聚集、促進血小板Ш因子釋放,、激活凝血因子Ⅹ和補體系統(tǒng)^[23],。另外,，羊水中含有啟動凝血系統(tǒng)的組織因子（凝血因子Ш）及許多促凝物質(zhì)：血小板活化因子，組織因子,，緩激肽,，凝血酶原，白三烯和花生四烯酸^[24],，而且在動物模型中羊水能引起一過性血小板減少^[25],。但是，關(guān)于清澈（無胎糞污染）羊水所含的促凝物質(zhì)是否足以導(dǎo)致凝血功能障礙,，研究者的結(jié)論不一,，甚至相反。最近發(fā)現(xiàn),，妊娠晚期羊水中除了含有促凝物質(zhì)外,，還富含組織因子抑制劑^[15]，這或許能部分解釋正常分娩產(chǎn)婦循環(huán)中有羊水成份卻極少發(fā)生AFE（凝血功能障礙）的原因,。最近的個例報道認為,，AFE的凝血功能障礙與纖溶亢進的較早啟動有關(guān)^[26]。

有趣的是,，Clark^[2]認為,，產(chǎn)科兩個最常見的消耗性凝血功能障礙的疾病（羊水栓塞和嚴重胎盤早剝）的病理生理學（有關(guān)凝血功能異常）的機制可能是相似的,，都與胎兒組織進入具有高敏特質(zhì)的母體循環(huán)導(dǎo)致的炎癥介質(zhì)的大量釋放,、凝血鏈條的啟動有關(guān)。

總之,，AFE的發(fā)病機制至今還未明確,。盡管AFE的臨床表現(xiàn)和心臟性過敏反應(yīng)相似，目前尚無直接證據(jù)證明AFE的啟動因素是心臟性過敏反應(yīng),。目前較普遍認可的推測是^[2,27,28]：羊水（包括胎兒組織）進入母體循環(huán),，敏感母體發(fā)生補體激活、炎癥級聯(lián)反應(yīng),、嚴重者死亡,。肺血管收縮導(dǎo)致突發(fā)性低氧血癥和呼吸驟停的原因也可能是補體的激活。

AFE的危險因素包括母體因素,、胎兒因素,、妊娠并發(fā)癥以及醫(yī)學操作等如^[5,29,30]：年齡超過35歲的高齡產(chǎn)婦，多胎妊娠,，剖宮產(chǎn),，產(chǎn)鉗助產(chǎn)，前置胎盤,，胎盤早剝,，子癇,，胎兒宮內(nèi)窘迫，羊水過多,，子宮破裂,，某些特定種族等。手術(shù)引產(chǎn)和藥物引產(chǎn)術(shù)也被認為是一項潛在的危險因素4,。需要注意的是,，AFE的危險因素的研究結(jié)果還存在不同的結(jié)論，而且很多危險因素是無法避免的,，所以識別危險因素并不能有效地降低AFE的發(fā)生率,，但可以加強監(jiān)督和護理，以便及早發(fā)現(xiàn)AFE,，及時采取有效措施,。

羊水栓塞的特征性臨床表現(xiàn)為“三低”^[2]，即低氧血癥,、低血壓和低凝血功能,。但是，具體AFE病例的臨床表現(xiàn)取決于主要被累及的臟器和系統(tǒng),，因此AFE的臨床表現(xiàn)具有多樣性,。

AFE通常發(fā)生于分娩過程中，但也可能發(fā)生在產(chǎn)后48小時之內(nèi)^[24],，Knight等人在對英國的60例患者研究中發(fā)現(xiàn),，AFE最常發(fā)生在分娩前2小時到分娩后4小時這個時間段內(nèi)^[29]。

AFE的臨床進程被人為分為三個階段,。第一階段：由于一過性的肺循環(huán)和體循環(huán)高血壓,，導(dǎo)致通氣血流比例失調(diào)和低氧血癥。主要表現(xiàn)為神志改變,、呼吸困難,、血氧飽和度下降、循環(huán)衰竭等,。第二階段：由于心肌缺氧的加重（而肺循環(huán)壓逐漸正常）和凝血功能受損,，主要表現(xiàn)大出血、DIC,、心衰等,。第三階段：隨著大出血、缺氧的進一步加劇,，主要表現(xiàn)為組織損傷和終末器官衰竭或多器官功能衰竭（MODS）,。但是，并不是所有AFE的臨床表現(xiàn)都能被清晰的分為三個階段。

Clark等^[9]分析了大量AFE病例后發(fā)現(xiàn),，AFE最常見的臨床表現(xiàn)為在低血壓（100%）和胎兒窘迫（100%），心跳呼吸驟停（87%）,，肺水腫（93%）和凝血功能障礙（83%）,。其中最常見的前驅(qū)癥狀主要為呼吸急促、憋氣,、胸痛,、發(fā)冷、頭暈,、心慌,、肢體感覺異常、惡心和嘔吐,。

心跳呼吸驟停和凝血功能障礙是AFE病例死亡的主要原因,。頑固性心臟停跳患者往往會存在三種經(jīng)典的致命性心律失常之一：室顫、無脈性電活動,、心臟停搏,，可能反映了導(dǎo)致心臟驟停的不同機制：低氧、直接心肌抑制,、凝血功能障礙引起的大出血^[9],。對于初始表現(xiàn)為循環(huán)衰竭和凝血功能者，搶救成功后往往發(fā)生肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）,。對于初始表現(xiàn)為心跳驟停者,，復(fù)蘇后常發(fā)生包括缺氧性腦損傷在內(nèi)的多器官功能衰竭。

胎兒娩出前發(fā)生AFE,，幾乎所有病例都會胎心率改變：胎心晚減速,，更常見的為持續(xù)胎心減慢。即胎兒急性宮內(nèi)窘迫可能會先于產(chǎn)婦其他臨床表現(xiàn)出現(xiàn)^[2],，需要提高警惕,。

AFE診斷主要基于臨床表現(xiàn)。分娩期間或胎兒娩出后即刻出現(xiàn)經(jīng)典的三聯(lián)征：低氧,、低血壓,、低凝血功能（三低癥狀）是診斷AFE的金標準9。

但是,，眾所周知,，大部分AFE病例沒有完整的經(jīng)典三聯(lián)征（三低）表現(xiàn)。因此,，AFE的診斷采用排他性方法,，目前被較多采用的診斷標準有兩個，即英國產(chǎn)科監(jiān)控系統(tǒng)（UKOSS）和國際AFE注冊中心的診斷標準，兩者大同小異,，主要內(nèi)容為：圍產(chǎn)期婦女（特別是分娩期間和分娩后即刻）出現(xiàn)急性循環(huán)衰竭,、呼吸困難/低氧、DIC和/或神志改變等任何兩個表現(xiàn),，在充分排除其他醫(yī)療解釋后,，應(yīng)考慮AFE^[31]。

值得注意的是,，在肺血管中檢測到羊水的任何成分,，都不再作為AFE的診斷標準^[9,14,20]。

此外,，臨床上還需其他輔助檢查作為診斷依據(jù),，比如心電圖，胸片,，CT平掃,，超聲心動圖，凝血功能檢測,，動脈血氣分析等,。其中動脈血氣分析有助于確定是否存在通氣不足并評估缺氧程度，凝血功能檢測有助于判斷是否存在DIC,。經(jīng)食道超聲能夠提示急性右心功能不全及肺動脈高壓^[24],。

免疫反應(yīng)標記物是否是相關(guān)性非常好的診斷標志目前尚未明確，但可作為診斷AFE的參考指標：

血清類胰蛋白酶：在經(jīng)典的抗原抗體介導(dǎo)的過敏反應(yīng)中,，存在肥大細胞（MC）脫顆粒反應(yīng)^[32],。類胰蛋白酶可以作為MC的特異性標記物，檢測組織中MC的數(shù)量,從而用于診斷羊水栓塞^[33],。

炎性因子：MC活化后,，大量釋放TNFα、IL-8,引起炎癥介質(zhì)的瀑布樣級聯(lián)反應(yīng),，加重羊水栓塞的病理過程,。因此，TNFα,、IL-8可用于輔助診斷羊水栓塞33,。

補體系統(tǒng)：有研究發(fā)現(xiàn)在AFE過程中可能存在補體活化^[34]。AFE患者的血清中補體被大量激活,、消耗,，C3，C3a和C4的水平會顯著降低^[18,35-37],。雖然在正常的分娩過程中補體系統(tǒng)也會被激活,，但補體水平的下降程度遠遠沒有AFE患者那樣明顯^[18,38],。

角蛋白16：胎兒角化上皮細胞內(nèi)含有豐富的角蛋白^[16]。利用抗角蛋白^[16]（resist keratin-16）單克隆抗體檢測角蛋白陽性物質(zhì)具有十分重要的實用推廣價值,。^[39]

其他：Zn-CPI（鋅糞卟啉,，胎糞的組分）和STN抗原（神經(jīng)氨酸-N-乙酰氨基半乳糖抗原，一種存在于羊水中的胎兒抗原）^[24],。Zn-CPI水平在AFE的患者中會顯著升高,，表明有胎糞進入了母親的血液循環(huán)。在許多研究中證實血清STN抗原水平對于AFE具有高度的特異性和敏感性^[18,40,41],。此外，在死亡的AFE病例中發(fā)現(xiàn)更高水平的STN抗原,，這使其可能成為預(yù)測AFE嚴重程度以及預(yù)后的重要指標^[35],。一些研究者還提出檢測尿組胺濃度、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1進行輔助診斷AFE^[42],。

既然AFE為排他性診斷,，極有必要進行嚴格的鑒別診斷，以提高AFE診斷的準確性,。AFE的鑒別診斷主要包括^[2,43]產(chǎn)科疾?。ㄈ缱影B、子宮破裂,、胎盤早剝,、急性大出血、圍產(chǎn)期心肌病等）和非產(chǎn)科疾?。ㄈ缢ㄈ?、心臟病[心肌梗塞、心肌病],、過敏反應(yīng),、膿毒敗血癥、局麻藥中毒,、椎管內(nèi)麻醉平面過高,、輸血反應(yīng)、誤吸等）,。

對于AFE患者的處理,，應(yīng)強調(diào)多學科間緊密合作，包括產(chǎn)科,、麻醉科,、重癥醫(yī)學、血液科和新生兒科,。一旦懷疑AFE,，應(yīng)立即啟動搶救流程。

AFE的治療措施主要是支持性、對癥性的,。具體采用的措施取決于具體病例的病理生理學改變,、呼吸循環(huán)等各個系統(tǒng)受累的嚴重程度，即應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)的對癥支持治療,。

如果發(fā)生心跳呼吸驟停,，立即啟動AHA心肺復(fù)蘇指南推薦的基礎(chǔ)生命支持和高級生命支持流程。對于胎兒未娩出婦女AFE發(fā)生心跳呼吸驟停者,，請參照2015年AHA的專家建議^[44],。重點注意復(fù)蘇體位、5min中內(nèi)快速娩出胎兒等,。循證醫(yī)學證據(jù)表明孕婦發(fā)生心跳呼吸驟停者在5分鐘內(nèi)娩出新生兒,，有利于孕婦復(fù)蘇成功和新生兒預(yù)后^[9,45]。

當患者出現(xiàn)呼吸困難或低氧血癥時,，應(yīng)保證患者氣道通暢及充足氧供,，必要時建立人工氣道、正壓通氣,。根據(jù)血氧飽和度和血氣分析的結(jié)果及時調(diào)整氧供策略,。對于肺部受損嚴重患者，有報道建議使用更加有創(chuàng)的氧供方式如體外膜肺,、心肺轉(zhuǎn)流術(shù)等,。

當出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)受累、低血壓時,，快速建立暢通的液體輸注通路,，必要時留置中心靜脈導(dǎo)管，進行有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測,，積極進行液體復(fù)蘇,，并根據(jù)臨床指征合理選擇血管活性藥物（推薦的藥物有去甲腎上腺素、腎上腺素,、多巴胺等）,。液體復(fù)蘇的目標為SBP≥90mmHg，PaO? ≥60mmHg,，尿量≥0.5ml/Kg/h,。經(jīng)食道超聲心動圖可指導(dǎo)容量復(fù)蘇和升壓藥的使用^[31]。液體的選擇尚無指導(dǎo)性建議,，需要注意的是,，大量輸注晶體液可加重肺水腫和肺換氣功能障礙。當然對于大出血病例,，應(yīng)按照大輸血協(xié)議,，積極輸注血液或紅細胞^[46],。

凝血功能障礙的治療主要為凝血物質(zhì)的補充如輸注新鮮冰凍血漿（FFP）、冷沉淀,、血小板等血制品和凝血藥物如氨甲環(huán)酸,、抑肽酶等。凝血因子VIIa曾經(jīng)普遍應(yīng)用于AFE的患者,，但最近研究發(fā)現(xiàn),，應(yīng)用凝血因子VIIa可導(dǎo)致大量的血管內(nèi)血栓，從而產(chǎn)生不良的預(yù)后^[47],，所以目前不推薦凝血因子VIIa用于糾正AFE的凝血功能障礙,。建議應(yīng)用血栓彈性圖的監(jiān)測指導(dǎo)凝血物質(zhì)和凝血藥物的使用。持續(xù)性的,、頑固的凝血功能障礙,，特別是難以制止的子宮大出血應(yīng)考慮子宮切除術(shù)。

也有人建議應(yīng)用肺動脈擴張藥物如一氧化氮,、前列環(huán)素制劑治療AFE的肺動脈高壓^[48]。

其他一些治療方法還包括主動脈內(nèi)球囊反搏,、右心室輔助裝置,、血液透析、子宮動脈或髂內(nèi)動脈栓塞^[2,49,50],，但這些方法高度依賴當?shù)氐尼t(yī)療資源和醫(yī)務(wù)人員的操作水平,，難以廣泛開展。在由Yao等人報告的病例中^[51],，一例分娩后咯血6天的遲發(fā)型AFE患者,，接受了肺葉切除治療。

隨著二孩政策的全面實施,，有AFE病史的婦女再次妊娠的可能性增加,，如何預(yù)測和防范這些孕婦再次發(fā)生AFE顯得非常重要。遺憾的是,，目前還沒有關(guān)于這些患者在隨后妊娠中再次發(fā)生AFE的臨床報告和研究^[24,52],。有必要對這一問題進行深入的研究。當然,，對AFE確切的發(fā)病機制的清晰闡述更為重要,，只有確切發(fā)病機制的徹底明了，才能采取理想的預(yù)防和治療手段,，降低AFE的發(fā)病率,，提高AFE的救治成功率，減少或消除AFE導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥,。

盡管對AFE的認識不斷增加,，研究不斷深入,，但我們對該疾病的發(fā)生發(fā)展機制仍未完全清楚。目前較一致的觀點為：AFE的發(fā)病機制主要為高敏感母體對進入母體循環(huán)的羊水成份發(fā)生炎癥介質(zhì)釋放,、免疫補體系統(tǒng)激活等類過敏樣反應(yīng)綜合征,。臨床主要表現(xiàn)為低氧、低血壓,、低凝血功能等,，即所謂的“三低”表現(xiàn)。診斷采用排他性診斷方法,。以支持性,、對癥性治療為主，強調(diào)早期發(fā)現(xiàn),、早期診斷,，早期治療及多學科合作。