一．阿帕替尼作為三線方案治療晚期胃癌或GEJ的有效性得到闡明

晚期GEJ或胃癌轉(zhuǎn)移患者的一,、二線治療方案為細(xì)胞毒藥物化療方案，很少患者能得到完全治愈,。如果這些患者對(duì)二線化療不敏感,，一直以來(lái)沒(méi)有其它的治療選擇。早期研究顯示抗VEGFR-2藥物——阿帕替尼的有效性和安全性數(shù)據(jù)較為理想,，因此我國(guó)李進(jìn)和秦叔逵教授牽頭開(kāi)展了阿帕替尼用作難治性胃癌或GEJ三線治療方案的Ⅲ期臨床研究,，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼能夠顯著改善晚期二線（甚至三線）化療難治性胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期等指標(biāo)，并于近期將研究結(jié)果發(fā)表在Journal of Clinical Oncology上,。研究數(shù)據(jù)顯示,，阿帕替尼組總體生存期為6.5個(gè)月，安慰劑組為4.7個(gè)月,。阿帕替尼組PFS為2.6個(gè)月,，安慰劑組為1.8個(gè)月。最為常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為手足綜合征,、蛋白尿和高血壓,。在轉(zhuǎn)移性胃癌的治療中,，阿帕替尼是首個(gè)可延長(zhǎng)生存期的三線藥物，是中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第二個(gè)用于轉(zhuǎn)移性胃癌治療的抗血管形成藥物（第一個(gè)為雷莫蘆單抗）,。

二．當(dāng)前轉(zhuǎn)移性胃癌的治療方案

HER2陰性的轉(zhuǎn)移性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案為氟嘧啶類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)的雙重細(xì)胞毒藥物方案,，或這兩者與表柔比星或多西他奇的三藥聯(lián)合方案。HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌的治療方案為氟嘧啶類(lèi),、鉑類(lèi)和曲妥珠單抗聯(lián)合方案,。患者一旦出現(xiàn)一線治療后復(fù)發(fā),，則主要建議給予紫杉醇和雷莫蘆單抗進(jìn)行治療,。另外選擇包括紫杉醇、多西他奇,、CPT-11或雷莫蘆單抗進(jìn)行單藥治療,。對(duì)于三線治療方案，當(dāng)前僅有上文提及的阿帕替尼顯示出對(duì)生存期的顯著延長(zhǎng)作用,。

三．抗血管形成藥物作為轉(zhuǎn)移性胃癌一,、二線用藥的臨床試驗(yàn)

到目前為止，一些Ⅲ期臨床試驗(yàn)已對(duì)一些抗血管形成藥物作為轉(zhuǎn)移性胃癌一,、二線治療方案的有效性進(jìn)行了研究,。

1.在AVAGAST試驗(yàn)中，研究人員將貝伐珠單抗與氟嘧啶和順鉑合用作為一線方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌,。貝伐珠單抗與氟嘧啶和順鉑合用組的總體生存期中位數(shù)為12.1個(gè)月,，安慰劑與氟嘧啶和順鉑合用組為10.1個(gè)月，但是兩者沒(méi)有顯著性差異,。

2.ST03試驗(yàn)比較了ECX（表柔比星,、順鉑和卡培他濱合用）與貝伐珠單抗合用相比ECX方案單用治療可切除胃癌的有效性。ECX單用組的總體生存期中位數(shù)為33.97個(gè)月,，ECX聯(lián)合貝伐珠單抗組為34.46個(gè)月,，二者也沒(méi)有顯著性差異。

3.REGARD試驗(yàn)評(píng)價(jià)了雷莫蘆單抗能否延長(zhǎng)一線治療失敗的晚期胃癌或GEJ患者的總體生存期,。結(jié)果顯示,，雷莫蘆單抗組的總體生存期中位數(shù)為5.2個(gè)月，安慰劑組3.8個(gè)月,，二者有顯著性差異,。

4.RAINBOW試驗(yàn)評(píng)價(jià)了雷莫蘆單抗與紫杉醇合用相比安慰劑與紫杉醇合用作為二線方案的有效性。結(jié)果顯示,，雷莫蘆單抗與紫杉醇合用組總體生存期中位數(shù)為9.6個(gè)月,，安慰劑與紫杉醇合用組為7.4個(gè)月，二者有顯著差異。

四．貝伐珠單抗與雷莫蘆單抗或阿帕替尼的應(yīng)用區(qū)別

1.腫瘤內(nèi)部的缺氧環(huán)境會(huì)激活腫瘤細(xì)胞的VEGF通路,，VEGF被腫瘤細(xì)胞釋放出來(lái)并與VEGFR結(jié)合,。VEGF家族包括五種配體（VEGF-A、VEGF-B,、VEGF-C,、VEGF-D和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子）以及三種受體酪氨酸激酶（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）,。貝伐珠單抗只能阻斷VEGF-A,，因此內(nèi)皮細(xì)胞上并非所有的VEGF受體均會(huì)受到貝伐珠單抗的抑制。而雷莫蘆單抗和阿帕替尼能夠抑制VEGFR-2,，該受體亞型能夠結(jié)合VEGF-A,、VEGF-C和VEGF-D，兩種藥物能有效抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,，降低血管的通透性,。

2.在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,，貝伐珠單抗被用作輔助治療和一線治療,，而雷莫蘆單抗和阿帕替尼被用作二線和三線治療。VEGFR-2阻斷藥物被用作早期胃癌治療的臨床研究也值得期待,。

五．三線治療臨床試驗(yàn)中存在的一些問(wèn)題

1.一線和二線化療的細(xì)節(jié)不清,。根據(jù)招募合格標(biāo)準(zhǔn)，接受過(guò)一線,、二線化療失敗的患者可入選試驗(yàn),，然而前期化療的具體用藥并不清楚，不能確定兩組均用了相似的氟嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)的一線治療方案,。

2.對(duì)生活質(zhì)量的影響不明,。阿帕替尼三線治療臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，兩組在任何時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的生活質(zhì)量評(píng)分之間沒(méi)有顯著性差異,，但是阿帕替尼能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間且不良反應(yīng)中等的結(jié)果是明確的,。

3.研究人員認(rèn)為轉(zhuǎn)移位點(diǎn)的數(shù)目是總體生存期最強(qiáng)的預(yù)后因子，但是具體的影響不明確,。

4.只根據(jù)轉(zhuǎn)移位點(diǎn)數(shù)目,、既往接受化療的方案數(shù)、ECOG評(píng)分和年齡進(jìn)行了亞組分析,，還應(yīng)根據(jù)組織學(xué)亞型,、轉(zhuǎn)移位置和原發(fā)位置等進(jìn)行更多分層。

5.阿帕替尼三線治療臨床試驗(yàn)的患者均來(lái)自中國(guó),，在西方人群中的有效性尚待闡明,。

總之，當(dāng)前研究顯示，阿帕替尼可能能夠成為中國(guó)晚期胃癌或GEJ患者三線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,。