北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺中心

郭嘉嘉,，劉淼,，王殊

　　乳腺癌患者中約70%～75%是激素受體（HR）陽性型腫瘤,，因而輔助內(nèi)分泌治療是這部分患者的重要治療手段。既往的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示,，5年他莫昔芬治療能夠顯著改善患者的無疾病生存（DFS）和總生存（OS）,。

　　乳腺癌患者HR陽性與HR陰性具有不同的復(fù)發(fā)特點(diǎn)，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）1992～2007年侵襲性乳腺癌患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：雖然HR陰性乳腺癌患者的年度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率顯著高于HR陽性患者（7.5%對(duì)1.5%～2%）,，但是二者術(shù)后7年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)曲線出現(xiàn)不同的趨勢(shì),，HR陰性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率逐年降低趨勢(shì)十分明顯，而HR陽性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率逐年降低趨勢(shì)較為平緩,。

　　而且有研究顯示,，在乳腺癌確診后20年之內(nèi)，HR陽性乳腺癌患者延遲復(fù)發(fā)的比例高于HR陰性患者,。那么,，延長(zhǎng)他莫昔芬治療時(shí)間是否能夠進(jìn)一步降低HR陽性乳腺癌患者延遲復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，從而進(jìn)一步提高治療的效果呢,？針對(duì)這個(gè)臨床問題,，國(guó)外進(jìn)行了幾項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)他莫昔芬5年和延長(zhǎng)他莫昔芬治療時(shí)間的效果進(jìn)行了比較,。

NSABPB14試驗(yàn)

　　NSABPB14試驗(yàn)進(jìn)行了兩次隨機(jī)分組,，首次隨機(jī)分組比較了5年他莫昔芬治療與安慰劑的作用；第2次隨機(jī)分組比較了5年他莫昔芬治療后,，繼續(xù)5年他莫昔芬治療與安慰劑的作用,。

　　1982～1988年，該研究入組淋巴結(jié)陰性,、可以手術(shù)的HR陽性乳腺癌患者共2892例,，并隨機(jī)分為5年他莫昔芬治療組或安慰劑組。

　　1987～1994年,，共有1172例乳腺癌患者完成了5年他莫昔芬治療,，并且未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行了第2次隨機(jī)分組，分為繼續(xù)5年他莫昔芬治療組或安慰劑組,，其中安慰劑組的患者為579例,，接受了他莫昔芬治療的患者為593例。在安慰劑組和他莫昔芬治療組中,，絕經(jīng)后乳腺癌患者分別為74%和73%,；早期乳腺癌（T1）患者分別為65%和68%。中位隨訪了7年,。

　　結(jié)果顯示,，5年他莫昔芬治療后繼續(xù)接受5年他莫昔芬治療的乳腺癌患者，DFS率低于安慰劑組患者（78%對(duì)82%，P=0.03）,；兩組的無復(fù)發(fā)生存（RFS）率和OS率均未見顯著差異（分別為94%對(duì)93%,，P=0.13；94%對(duì)91%,，P=0.07）,。以預(yù)先設(shè)定的分層因素（年齡、腫瘤大小和受體表達(dá)水平）進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn),，乳腺癌患者的10年他莫昔芬治療依然未顯示出對(duì)5年他莫昔芬治療的優(yōu)勢(shì),。

Scottish試驗(yàn)

　　Scottish試驗(yàn)始于1978年，試驗(yàn)設(shè)計(jì)與NSABPB14類似,。首次入組1323例乳腺癌患者,，隨機(jī)分為他莫昔芬治療組和空白組。其中,，他莫昔芬治療組在5年治療結(jié)束時(shí)沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移事件的患者,，再次隨機(jī)分為繼續(xù)他莫昔芬治療組直至出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和停止他莫昔芬治療組。

　　1985～1989年,，共342例患者進(jìn)行了第2次隨機(jī)分組,，其中淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者為264例（77%）,；絕經(jīng)后的乳腺癌患者為257例（75%）,。中位隨訪了10年。

　　結(jié)果提示,，5年他莫昔芬治療后繼續(xù)他莫昔芬治療并未為患者帶來生存益處,。

ATLAS試驗(yàn)

　　ATLAS試驗(yàn)從1996～2005年共入組了已完成5年他莫昔芬治療、且沒有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者12894例,，隨機(jī)（非盲）分為停止他莫昔芬治療組和繼續(xù)5年他莫昔芬治療組,。其中，雌激素受體（ER）陽性的患者6846例納入療效比較分析,，其余患者僅納入不良反應(yīng)分析,。

　　在ER陽性患者他莫昔芬10年組和5年組中，淋巴結(jié)陰性的患者分別為53%和54%,；T1期患者分別為48%和47%,；絕經(jīng)后的乳腺癌患者均為89%。平均隨訪時(shí)間為7.6年,。

　　結(jié)果顯示,，10年他莫昔芬治療降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[（相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為0.84，P=0.002）],、乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)（RR為0.83,，P=0.01）和總死亡風(fēng)險(xiǎn)（RR為0.87，P=0.01）,。

　　尤其值得注意的是,，ATLAS試驗(yàn)結(jié)果提示,，10年他莫昔芬治療組無論是降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（RR為0.75，P=0.003）或乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)（RR為0.71,，P=0.0016）,，均在他莫昔芬治療10年以后更為顯著，而在5～9年之間并未觀察到此獲益（RR分別為0.90,、0.97,，P值分別為0.10、0.74）,。

aTTom試驗(yàn)

　　1991～2005年,，aTTom試驗(yàn)共入組6953例乳腺癌患者，其中2755例的ER狀態(tài)明確為陽性,，另有4198例患者的ER狀態(tài)不詳,。5年他莫昔芬治療后隨機(jī)分為繼續(xù)5年他莫昔芬治療和停止他莫昔芬治療兩組。中位隨訪9年,。

　　結(jié)果顯示,，10年他莫昔芬治療顯著降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（P=0.003）和總死亡率（P=0.05），并且這種風(fēng)險(xiǎn)的降低會(huì)隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而越來越明顯,。

　　在隨訪5～6年,、7～9年和10年以上的乳腺癌患者中，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比分別為是0.99,、0.84和0.75,；隨訪5～9年的患者的乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.03，而隨訪10年以上的患者,，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.77,。在非乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)中并未觀察到此結(jié)果（RR為0.94）。這些患者在表現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低的同時(shí),，10年他莫昔芬治療增加了子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)（102例對(duì)45例,，RR為2.20，P＜0.0001）和子宮內(nèi)膜癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)（37例對(duì)20例,，P=0.02）,。

討論

　　多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，5年他莫昔芬治療能顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn),。而早期的隨機(jī)對(duì)照Scottish試驗(yàn)（跨度15年）和NSABPB14試驗(yàn)（跨度12年）表明,，10年他莫昔芬治療并未顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此,，多年來,，5年他莫昔芬治療被認(rèn)為是激素受體（HR）陽性乳腺癌患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，近期研究表明,，延長(zhǎng)他莫昔芬治療可以降低雌激素受體（ER）陽性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn),。ATLAS試驗(yàn)結(jié)果顯示，在確診后15年,，選擇延長(zhǎng)他莫昔芬治療的患者總體死亡率降低2.8%,。aTTom試驗(yàn)與ATLAS試驗(yàn)的設(shè)計(jì)相似，結(jié)果同樣表明10年他莫昔芬治療可降低24%的相對(duì)死亡率,?；谶@兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，指南已對(duì)輔助內(nèi)分泌治療時(shí)間進(jìn)行了相關(guān)修訂,。

乳腺癌患者他莫昔芬輔助治療時(shí)間：“更長(zhǎng)”=“更好”嗎,？

　　為什么相似的臨床試驗(yàn)得出截然不同的結(jié)果？我們通過比較以上4項(xiàng)臨床試驗(yàn)的入組人群進(jìn)行分析,。

　　患者受體表達(dá)情況ATLAS試驗(yàn)和NSABPB14試驗(yàn)入組的患者全部為ER陽性患者,，而aTTom試驗(yàn)和Scottish試驗(yàn)中均有一部分ER不詳和（或）低表達(dá)的患者入組，分別占60%,。如果認(rèn)為受體不詳?shù)幕颊咧写嬖?0%受體陽性患者,，那么aTTom試驗(yàn)和Scottish試驗(yàn)分別有80%和66%的患者為ER陽性。因此對(duì)比較內(nèi)分泌治療療效的臨床試驗(yàn),，這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)都存在入組人群方面的缺陷,，也必然會(huì)影響到試驗(yàn)結(jié)果的證據(jù)級(jí)別。

　　aTTom與Scottish試驗(yàn)設(shè)計(jì)類似,、入組人群類似,，但是其樣本量遠(yuǎn)大于Scottish試驗(yàn),。二者結(jié)果截然不同,，可以解釋為Scottish試驗(yàn)樣本量偏小，又僅有約66%的患者為受體陽性,，其試驗(yàn)結(jié)果很可能被34%的受體陰性（或低表達(dá)）的患者影響,。而aTTom試驗(yàn)ER陰性患者比例更低，并且樣本量遠(yuǎn)大于Scottish試驗(yàn),，該影響可能被降低,，因此觀察到了10年他莫昔芬治療效果優(yōu)于5年他莫昔芬治療。并且研究者在文章中也解釋,，如果入組患者全部為ER陽性患者,，該優(yōu)勢(shì)有可能更明顯。

　　ATLAS試驗(yàn)和NSABPB14試驗(yàn)入組患者全部為ER陽性患者,，二者均為大樣本的臨床試驗(yàn),，但仍然得出截然不同的結(jié)果。可以看到,，ATLAS試驗(yàn)入組人群中有42%患者為淋巴結(jié)陽性患者,，而NSABPB14試驗(yàn)入組患者全部為淋巴結(jié)陰性患者?；谶@兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果推測(cè),，分期更晚的淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者有可能更能夠從延長(zhǎng)他莫昔芬治療中獲益，而早期低?；颊攉@益并不明顯,。

　　患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況NSABPB14試驗(yàn)入組患者均為淋巴結(jié)陰性患者，并未觀察到10年他莫昔芬優(yōu)于5年他莫昔芬治療的結(jié)果,。而其他3項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組患者淋巴結(jié)陽性比例在23%～42%,。其中兩項(xiàng)大樣本的臨床試驗(yàn)均觀察到10年他莫昔芬優(yōu)于5年他莫昔芬治療的結(jié)果；而陰性結(jié)果的Scottish試驗(yàn)樣本量較小,，入組患者僅有66%為受體陽性患者,，證據(jù)級(jí)別較低。

　　分析3項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果,，我們可以認(rèn)為,，延長(zhǎng)他莫昔芬輔助治療至10年，可能并不適用于所有ER陽性的患者,，而僅僅能夠使一部分淋巴結(jié)陽性（或高危）患者獲益,。

　　患者月經(jīng)狀態(tài)以上4項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組時(shí)間起始于1978年、截止于2005年,，而此時(shí)芳香化酶抑制劑剛剛被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后早期乳腺癌患者,。因此，這4項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組乳腺癌患者大部分為絕經(jīng)后患者,，絕經(jīng)前患者僅占10%～25%,，并且沒有根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)進(jìn)行分層。因此,，并不能得出結(jié)論,，對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌患者接受10年他莫昔芬優(yōu)于5年他莫昔芬治療。

　　根據(jù)當(dāng)前的治療指南,，有一定比例的絕經(jīng)后乳腺癌患者已接受芳香化酶抑制劑作為輔助治療,，而對(duì)這一部分患者是否選擇10年他莫昔芬治療，這4項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果也并未能給出答案,。

小結(jié)

　　對(duì)于ER陽性乳腺癌患者,，延長(zhǎng)他莫昔芬治療至10年是否會(huì)優(yōu)于他莫昔芬5年治療？以上4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照,、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不能給出明確答案,，但是可以提示,，10年他莫昔芬治療可能更適合用于高危的患者。我們?nèi)孕枰_展更深入的臨床試驗(yàn),，尋找能夠預(yù)測(cè)ER陽性乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo),，從而更精準(zhǔn)地判斷哪些患者能夠從延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療中獲益。