2009年美國國會(huì)通過“生物制品價(jià)格競爭和創(chuàng)新法案“《Biologics Price Competition andInnovation Act (BPCIA)》,，訂立了生物仿制藥上市的簡化程序,，希望通過競爭來降低生物藥的價(jià)格。直至到2015年3月,， 美國FDA才批準(zhǔn)了美國有史以來第一個(gè)真正意義上的生物仿制藥Zarxio（通用名：filgrastim-sndz）上市,。 Zarxio由諾華旗下的山多士（Sandoz）公司開發(fā)，是安進(jìn)公司Neupogen（非格司亭）的生物仿制藥,。Neupogen最早在1991年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療5種情況的中性粒細(xì)胞減少（接受骨髓抑制劑化療的,、接受誘導(dǎo)或鞏固化療的急性髓性白血病、接受骨髓移植的癌癥患者,、接受自體外周血干細(xì)胞采集和治療的患者,、以及患有嚴(yán)重的慢性粒細(xì)胞減少的患者）。 大多數(shù)重磅炸彈級生物藥物已經(jīng)上市至少12年,，因此近些年專利將陸續(xù)到期,，這些重磅炸彈級生物藥物良好的市場業(yè)績是生物仿制藥公司盯上他們的主要原因。例如,，Apotex 聯(lián)手Intas制藥公司聯(lián)合開發(fā)了安進(jìn)公司培非斯亭(Neulasta)的一種生物仿藥,，并于2014年12月提交申請；Hospira公司已經(jīng)開發(fā)出一種重組人α促紅細(xì)胞生成素的生物仿制藥 (安進(jìn)公司專利藥商品名為Epogen,，楊森公司專利藥商品名為Procrit),，并于2014年12月提交申請。山德士正致力研發(fā)重組人α促紅細(xì)胞生成素的生物仿制藥,。 由于大批抗體藥物將要過期,，因此抗體生物仿制公司對即將到來的抗體藥物的“專利懸崖”特別感興趣 (見表1)。除了專利即將到期的英夫利昔單抗,，AbbVie公司的阿達(dá)木單抗(修美樂)將于2016年專利到期,，許多公司包括安進(jìn)，山德士和印度Zydus Cadila公司在內(nèi)已經(jīng)開始研發(fā)各自的生物仿制藥，其中印度Zydus Cadila公司已經(jīng)在印度推出了阿達(dá)木單抗仿制藥Exemptia,?；蛱┛说呢惙慰?阿瓦斯汀)可能在2019年專利過期，安進(jìn)和Biocad已經(jīng)在研發(fā)相應(yīng)的生物仿制藥,?；蛱┛说娜橄侔┲委熕幬锴字閱慰梗ê召愅?也可能于2019年專利過期，安進(jìn),，Actavis和Synthon三家公司共同開發(fā)生物仿制藥,，分別為Biocad、Hospira,、 Celltrion,。 表1 即將過期的抗體類生物藥物以及相關(guān)的生物仿制藥研發(fā)情況 隨著諾華生物仿制藥Zarxio的上市，是否意味著在美國生物仿制藥的大門已經(jīng)打開,，生物仿制藥迎來了發(fā)展的春天呢,？生物仿制藥進(jìn)入美國市場前必須解決三個(gè)主要問題—監(jiān)管排他期、生物等效性的管理原則和專利排他期,。BPCIA明確了生物仿制藥參比產(chǎn)品的監(jiān)管排他期,，規(guī)定美國FDA在參比產(chǎn)品上市至少12年后才可以批準(zhǔn)生物仿制藥上市。同時(shí)BPCIA還規(guī)定生物仿制藥需要具備生物等效性,，美國FDA對生物等效性的評估是基于“生物仿制藥分析研究所得數(shù)據(jù),、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、一項(xiàng)臨床研究或多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù),，包括免疫原性評估和藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)評估數(shù)據(jù)”,。然而即使一個(gè)生物仿制藥可以滿足BPCIA的前兩項(xiàng)要求，它可能面臨著專利侵權(quán)訴訟的問題,，專利侵權(quán)訴訟可能來自參比產(chǎn)品提供廠家或第三方廠家。 例如,，盡管山德士的filgrastim-sndz被美國FDA批準(zhǔn)為安進(jìn)公司Neupogen（非格司亭）的生物仿制藥,，但是安進(jìn)公司宣稱Neupogen（非格司亭）有至少一個(gè)專利對它進(jìn)行保護(hù)，在這兩家公司專利糾紛解決前可以阻止山德士的生物仿制藥進(jìn)入市場(該專利將于2016年12月到期),。同樣,，Celltrion公司希望獲得楊森（Janssen）公司英夫利昔單抗(Remicade)生物仿制藥的上市批準(zhǔn)，但楊森宣稱Celltrion的生物仿制藥侵犯了其公司的6個(gè)專利(專利分別2015,、2016,、2018、2022,、2023和2027年過期),。雖然BPCIA給出了解決專利糾紛的框架，但是迄今為止的所有專利侵權(quán)訴訟均源于生物仿制藥申請人試圖繞過BPCIA規(guī)定的復(fù)雜的信息交換和談判過程，并試圖回避披露生產(chǎn)研發(fā)過程中機(jī)密的要求,。 隨著專利訴訟數(shù)量的增加,，美國專利商標(biāo)局面臨著越來越多的專利挑戰(zhàn)。生物仿制藥競爭者如果認(rèn)為現(xiàn)有生物藥的專利并不具備新穎性和創(chuàng)造性,，可以利用雙方復(fù)審程序(Inter Partes Review,， IPR)提出專利無效的訴訟程序。生物仿制藥企業(yè)可以利用雙方復(fù)審程序(Inter Partes Review,， IPR)對專利藥的核心專利和相關(guān)的同族“改善”或“選擇”專利提出無效訴訟,，如果能成功生物仿制藥能更早的進(jìn)入市場。由于核心專利申請時(shí)間最早因此專利過期最早,，且核心專利有可能覆蓋了可以仿制的多個(gè)藥品,，因此任何一家生物仿制藥公司都有動(dòng)機(jī)去挑戰(zhàn)核心專利使其無效。一般來說生物仿制藥開發(fā)最深入,、前期投入最多的公司利用雙方復(fù)審程序(Inter Partes Review,， IPR)進(jìn)行無效訴訟的可能性最大，而那些處于仿制早期的公司將采取觀望策略等待專利布局清晰之后,，選擇合適的切入點(diǎn)投入大量資金研發(fā)自身的產(chǎn)品,。 因此，生物仿制藥想順利上市,，需要克服監(jiān)管排他期,、生物等效性和專利排他期的各種相關(guān)問題，因此審批上市之路并不平坦,。 點(diǎn)擊左下角【閱讀原文】 下載生物谷資訊APP 已經(jīng)下載的童鞋記得更新喲,！ |
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