近期,，美國(guó)一項(xiàng)研究對(duì)世界衛(wèi)生組織 192 個(gè)成員國(guó)的缺血性心臟?。↖HD）和卒中數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示,，在發(fā)展中國(guó)家,，卒中致死、致殘率已高于 IHD,，中國(guó)卒中較 IHD 死亡率高 11.9%,，名列第二 [Circulation 2011,124(3):314]。然而,，卒中防治是否僅是壓在神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生身上的重?fù)?dān),？從病因角度進(jìn)行分析，約 20% 的卒中歸因于心房顫動(dòng)（房顫）,，心內(nèi)科醫(yī)生亦責(zé)無(wú)旁貸,。為此，我們特邀來(lái)自心內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科共 4 位專(zhuān)家作客醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)演播室,，對(duì)防治房顫相關(guān)卒中的問(wèn)題進(jìn)行深入探討,。

1 背景

為何探討房顫相關(guān)卒中？

因房顫患者罹患卒中后多就診于神經(jīng)內(nèi)科,，故心內(nèi)科醫(yī)生對(duì)此類(lèi)患者的臨床轉(zhuǎn)歸情況及疾病危險(xiǎn)性的重視程度不足,，北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科馬長(zhǎng)生教授如是說(shuō)。

從心內(nèi)科醫(yī)生的角度談及房顫與卒中的關(guān)系時(shí),，北京阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科方丕華教授講道,，現(xiàn)有資料顯示，房顫發(fā)生率為 1%~4%（70 歲以上者為 5%~9%）,，房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)較正常人高 2~7 倍（有瓣膜性疾病者此發(fā)生率更高,，約為正常人群的 17 倍）。

房顫患者是發(fā)生卒中的高危人群,，在實(shí)際罹患卒中的患者中,，由房顫原因所致者又占有多大比例？

北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科畢齊教授在回答這一問(wèn)題時(shí)指出,，從病因上講,，40%~50% 的缺血性卒中由動(dòng)脈粥樣硬化引起，大概 20% 卒中來(lái)自心源性原因,，其中 50%~60% 由房顫所致,。

2 特點(diǎn)

房顫所致卒中有何特點(diǎn)？

較其他原因所致缺血性卒中,，心源性卒中有其特殊性,，認(rèn)識(shí)這些特點(diǎn)有助于更有針對(duì)性地處理臨床問(wèn)題,。

北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李小剛教授談到，心源性卒中起病較迅速,，且發(fā)病時(shí)病情即較重,，這就決定了此類(lèi)患者可能在最短的時(shí)間內(nèi)到達(dá)醫(yī)院。對(duì)于心源性卒中患者,，只要在溶栓治療時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)醫(yī)院,，同樣適合接受重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）溶栓治療。

李教授特別強(qiáng)調(diào),，心源性栓塞患者自身出血風(fēng)險(xiǎn)較大，如再使用溶栓藥物,，會(huì)進(jìn)一步加大出血風(fēng)險(xiǎn),，但權(quán)衡利弊,，總體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

常見(jiàn)臨床疑問(wèn)

對(duì)心源性卒中急性期患者給予溶栓治療,，是否會(huì)導(dǎo)致心源性栓子脫落而引發(fā)新的栓塞？或出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化而使病情加重,？

李小剛教授對(duì)此解釋道，對(duì)于存在附壁血栓的房顫患者,，溶栓可使血管再通,，但也容易破壞其附壁血栓，使栓子再次發(fā)生脫落,。來(lái)自美國(guó)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，缺血性卒中亞組分析結(jié)果顯示,，不論是何種病因所致缺血性卒中，患者均可從溶栓治療中獲益,。另外，一系列病例報(bào)告亦顯示,，對(duì)于心源性栓塞有附壁血栓的患者，進(jìn)行溶栓治療后并未出現(xiàn)全身性栓塞事件,。能否進(jìn)行溶栓治療主要取決于患者發(fā)病至就診的時(shí)間而并非栓子的性質(zhì),，治療越早溶栓效果越好,、出血風(fēng)險(xiǎn)越小,。

3 抗凝治療

人群選擇 哪些房顫患者需要抗凝治療？

馬長(zhǎng)生教授指出,，目前主要根據(jù)美國(guó) CHADS2 評(píng)分及歐洲 CHA2DS2-VASc 評(píng)分對(duì)房顫患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,，根據(jù)不同卒中風(fēng)險(xiǎn)選擇抗凝治療策略。值得一提的是,，以往歐美共同制定房顫管理指南,，去年卻分道揚(yáng)鑣。在對(duì)房顫抗凝治療方面,，歐洲和加拿大較激進(jìn),，按照歐洲新指南建議,，房顫患者抗凝范圍將增加 50%（約 90% 房顫患者須接受抗凝治療）,；而按照美國(guó)指南推薦,，約 60% 房顫患者須接受抗凝治療。國(guó)內(nèi)醫(yī)生應(yīng)參考哪個(gè)評(píng)分來(lái)指導(dǎo)臨床治療,？專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)不一,，多數(shù)專(zhuān)家推薦先用簡(jiǎn)單的 CHADS2 評(píng)分。然而,，無(wú)論參照哪個(gè)評(píng)分,，國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中最大的問(wèn)題在于華法林應(yīng)用率太低。

馬教授指出,，據(jù)住院患者注冊(cè)情況推斷,，目前大城市房顫患者中，使用華法林的比例約為 5%~10%，其他地區(qū)醫(yī)院此比例可能更低,，全國(guó)情況不容樂(lè)觀(guān),，應(yīng)該不超過(guò) 5%。

李小剛教授指出,，從神經(jīng)科角度講,，房顫相關(guān)卒中包括一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，其中一級(jí)預(yù)防主要依靠心內(nèi)科醫(yī)生,。神經(jīng)科醫(yī)生除對(duì)房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層外,，還會(huì)對(duì)其出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層,。2010 年,，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）房顫治療指南推薦使用 HAS-BLED 評(píng)分對(duì)房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，其中部分出血危險(xiǎn)因素與卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素相同,，臨床決策須權(quán)衡患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn),。

然而,，立足于我國(guó)臨床實(shí)際情況，對(duì)于存在風(fēng)險(xiǎn)的治療方法,，臨床醫(yī)生通常會(huì)較為保守或謹(jǐn)慎,，抗凝治療的應(yīng)用現(xiàn)狀與指南推薦還有很大差距,。

房顫抗凝治療可謂進(jìn)退兩難,，而馬長(zhǎng)生教授特別強(qiáng)調(diào),，面對(duì)這種兩難局面，不應(yīng)建議患者不接受抗凝藥物治療,，正確的做法應(yīng)是積極給予抗凝治療的同時(shí)對(duì)患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè),。

常見(jiàn)臨床疑問(wèn)

歐洲新指南放寬了華法林的適應(yīng)證，一些風(fēng)險(xiǎn)較小的患者也在建議服用華法林之列,，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生不免有所擔(dān)心,，即如此廣泛的使用華法林是否會(huì)使臨床出血情況增加？

馬長(zhǎng)生教授認(rèn)為，指南如此推薦是基于對(duì)使用華法林的利弊權(quán)衡,，評(píng)分越高的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)均較高,，使用華法林的絕對(duì)益處大于風(fēng)險(xiǎn)。另外,，我們應(yīng)立足國(guó)內(nèi)實(shí)際情況進(jìn)行分析,，因過(guò)分擔(dān)心其弊端（即出血風(fēng)險(xiǎn)），國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐對(duì)華法林的使用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,。

方丕華教授表示,，在國(guó)內(nèi)現(xiàn)階段無(wú)須擔(dān)心華法林的使用過(guò)于廣泛，相反,，提高醫(yī)生對(duì)加強(qiáng)抗凝治療的認(rèn)識(shí)更為關(guān)鍵,。

不同房顫類(lèi)型

不同類(lèi)型房顫抗凝有無(wú)差異？

馬長(zhǎng)生教授指出,，對(duì)不同類(lèi)型房顫進(jìn)行概念區(qū)分對(duì)房顫自身治療（如維持竇性心律等）具有重要意義,，但在影響患者卒中風(fēng)險(xiǎn)方面并無(wú)區(qū)別。陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致,，均較高,。對(duì)初發(fā)房顫患者，無(wú)論從抗凝角度還是治療房顫角度,，都可考慮暫時(shí)觀(guān)察,，而不必治療。對(duì)于陣發(fā)房顫患者,，須按照評(píng)分對(duì)其進(jìn)行危險(xiǎn)分層,，給予不同處理。其中對(duì)于發(fā)作頻繁,、卒中風(fēng)險(xiǎn)較高患者應(yīng)考慮給予抗凝治療,。

方丕華教授表示贊同并補(bǔ)充道，某些無(wú)癥狀陣發(fā)性房顫患者同樣具有較高的卒中風(fēng)險(xiǎn),。

畢齊教授指出,，從神經(jīng)科醫(yī)生角度，無(wú)論患者是陣發(fā)性或永久性房顫,，均需給予抗凝治療,。值得注意的是，缺血性卒中是房顫的后果,，除抗凝外,，對(duì)房顫本身的治療亦非常重要。其中,，導(dǎo)管消融術(shù)和外科手術(shù)等對(duì)心臟瓣膜的處理也是預(yù)防房顫相關(guān)卒中的良策,。臨床醫(yī)生不應(yīng)僅把目光聚焦在華法林等抗凝藥物上,，治療房顫的一系列措施同樣對(duì)卒中預(yù)防有益。

對(duì)已發(fā)卒中者如何抗凝,？

專(zhuān)家一致認(rèn)為,，對(duì)因房顫發(fā)生卒中的患者，須給予更積極的抗凝治療,。

方丕華教授指出,，研究顯示，與單用阿司匹林或阿司匹林 + 華法林相比,，單用華法林獲益風(fēng)險(xiǎn)比較優(yōu),。如患者有華法林禁忌證，可考慮使用阿司匹林 + 氯吡格雷,。對(duì)于合并冠心病接受經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的房顫患者,，可能有阿司匹林、氯吡格雷及華法林 3 種藥物聯(lián)用情況,，但出血風(fēng)險(xiǎn)較大,。在實(shí)踐中應(yīng)權(quán)衡患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)，如患者在使用華法林的過(guò)程中仍發(fā)生卒中,，建議增強(qiáng)抗凝強(qiáng)度,，將目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）適當(dāng)調(diào)高，而不建議加用阿司匹林,。

李小剛教授表示,，理論上講,，對(duì)房顫所致卒中患者,，華法林抗凝治療效果最佳，較單純抗血小板治療益處更大,。然而,，考慮到患者住院期間調(diào)整 INR 達(dá)標(biāo)須反復(fù)抽血（常引起患者不悅），且較多患者出院后不能定期檢測(cè) INR 水平,，服用華法林較為危險(xiǎn),，故其所在醫(yī)院對(duì)房顫所致卒中患者較少使用抗凝治療。有研究顯示,，對(duì)房顫所致卒中,，與華法林相比，阿司匹林 + 氯吡格雷療效及風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng),。又有研究顯示,，在風(fēng)險(xiǎn)方面，與單用一種抗血小板藥物相比,，雙重抗血小板治療在起始用藥 3 個(gè)月內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)相似,，3 個(gè)月后有所增大,，提示使用雙重抗血小板藥物治療在 3 個(gè)月內(nèi)是安全的，3 個(gè)月后須根據(jù)患者情況決定使用哪一種抗血小板藥物,。

卒中急性期能否抗凝,？

方丕華教授認(rèn)為，卒中發(fā)生后 2 周內(nèi),，一般不建議使用抗凝藥物,。他指出，在卒中急性期（2 周內(nèi)）,，患者可能因腦組織水腫等因素發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化,，2 周后病情相對(duì)穩(wěn)定，出血可能性較小,，此時(shí)再啟用抗凝治療較為安全,。

畢齊教授指出，卒中急性期抗凝治療并非首選,，但可在幾種情況下使用,，即預(yù)防下肢靜脈血栓形成、來(lái)自心源性的栓子及顱內(nèi)靜脈血栓等,。一項(xiàng)納入 24 項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析對(duì)卒中急性期使用抗凝藥物進(jìn)行了探討,，結(jié)果顯示，隨訪(fǎng)末期病死率,、致殘率未下降,，缺血性卒中、肺栓塞,、下肢靜脈血栓減少等優(yōu)勢(shì)被癥狀性顱內(nèi)出血所抵消,，總死亡率并未下降。因此,，中國(guó)指南建議,，對(duì)大多數(shù)急性缺血性卒中患者，不推薦無(wú)選擇性地早期進(jìn)行抗凝治療（Ⅰ/A）,。如患者必須使用抗凝劑,，則須嚴(yán)格評(píng)價(jià)其獲益風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

抗凝藥物

近年來(lái),，新型抗凝藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)取得較大突破,，在未來(lái)幾年，抗凝治療可能會(huì)有很多變化,。然而,，鑒于新藥價(jià)格較高，很多患者可能無(wú)法承擔(dān)相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用,。馬長(zhǎng)生教授稱(chēng),，在國(guó)內(nèi)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi),，還是要強(qiáng)調(diào)更好地使用華法林，進(jìn)入到新型抗凝藥的時(shí)代尚需時(shí)日,。

畢齊教授對(duì) RE-LY 研究的部分內(nèi)容發(fā)表了自己的觀(guān)點(diǎn),。RE-LY 研究結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯 110 mg 組療效不劣于華法林,，但出血風(fēng)險(xiǎn)顯著較低,；150 mg 組療效優(yōu)于 110 mg 組，而出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相似,。畢教授提出,，能否考慮對(duì)低危患者給予小劑量（110 mg）達(dá)比加群酯,，對(duì)高?；颊呤褂么髣┝浚?50 mg），從而更好地兼顧預(yù)防栓塞性疾病和降低出血風(fēng)險(xiǎn),。

方丕華教授對(duì)此表示贊同,，而馬長(zhǎng)生教授則認(rèn)為，對(duì)需要接受抗凝治療的房顫患者,，應(yīng)使用大劑量達(dá)比加群酯,。與小劑量相比，大劑量盡管出血風(fēng)險(xiǎn)稍高,，但可進(jìn)一步減少卒中事件 38% 左右,，可顯著改善患者預(yù)后。

出血如何應(yīng)對(duì)

出血后是否應(yīng)馬上停藥,？

對(duì)于接受抗凝治療的房顫患者,，發(fā)生出血在所難免，臨床應(yīng)如何處理,？幾位專(zhuān)家的意見(jiàn)不盡相同,。

李小剛教授指出，如接受抗凝治療的房顫患者發(fā)生大出血（顱內(nèi)出血和失血性休克等）,，須立即停用抗凝藥，必要時(shí)使用維生素 K 進(jìn)行對(duì)抗,，防止出血進(jìn)一步加重,。如患者生命得以挽救，抗凝治療應(yīng)非常慎重,，可考慮改為抗血小板藥物治療,。對(duì)于輕型出血的患者（如牙齦出血、皮下瘀斑或鼻出血等）,，須重新調(diào)整 INR,，如患者 INR 處于 2~3 的范圍,，則須將其目標(biāo)值下調(diào)，或改為阿司匹林 + 氯吡格雷治療,。

畢齊教授指出,，2007 年美國(guó)指南推薦，對(duì)使用華法林發(fā)生出血的患者,，經(jīng)評(píng)估后如須繼續(xù)華法林治療,，約 7~10 天后可恢復(fù)使用。而對(duì)于抗血小板治療相關(guān)出血,，目前尚無(wú)定論,，國(guó)內(nèi)神經(jīng)科專(zhuān)家認(rèn)為，停藥約 3 個(gè)月后可恢復(fù)使用,。一位美國(guó)專(zhuān)家建議,，如因動(dòng)脈瘤等動(dòng)脈畸形所致顱內(nèi)出血，不一定要停用抗血小板藥物,，即使停藥時(shí)間也較短,；如因動(dòng)脈粥樣硬化所致出血，須停藥 1 周左右,。

馬長(zhǎng)生教授認(rèn)為,，對(duì)于接受抗凝治療的房顫患者，如 INR 為 3~5,，可停用華法林 1 次,，每天監(jiān)測(cè) INR，如 INR 值下降,，可適當(dāng)將華法林減量繼續(xù)服用,；如 INR 為 5~19，應(yīng)停服華法林,，加強(qiáng)監(jiān)測(cè),，如有高危出血傾向，須加服一次口服維生素 K,；INR 為 20 以上,，須直接輸注全血或凝血酶濃縮物。

在臨床實(shí)踐中,，醫(yī)生一遇到患者出血即停用華法林的做法是錯(cuò)誤的,。嚴(yán)重出血須停藥數(shù)天，除腦出血等危及生命的出血外,，一般出血僅須停用 1~2 次,，最多 3 次，無(wú)須停用 7 天（停用 1 周以上須重新調(diào)整 INR 水平）,，將藥物適當(dāng)減量即可,，如由 3 mg 變?yōu)?2 mg,。

方丕華教授指出，人體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)是對(duì)立統(tǒng)一的,，當(dāng)患者服用抗凝藥物后,，人體內(nèi)的凝血系統(tǒng)會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化與之建立新的平衡。如突然停用抗凝藥物,，人體內(nèi)的凝血系統(tǒng)會(huì)處于相對(duì)強(qiáng)勢(shì)的狀態(tài),，INR 波動(dòng)或服藥不規(guī)律對(duì)患者最為危險(xiǎn)。

經(jīng)仔細(xì)調(diào)整后,，患者服用一定量華法林可將 INR 控制得較為平穩(wěn),。如在某一段時(shí)間內(nèi)，患者的 INR 忽然發(fā)生波動(dòng),，應(yīng)以尋找其原因（如服用抗生素等藥物或食物等）為主,，而不應(yīng)貿(mào)然減少華法林的劑量。

須注意的是,，醫(yī)生應(yīng)告知患者檢測(cè) INR 的注意事項(xiàng),。如每次檢測(cè)條件要盡可能固定（如空腹或飯后），固定時(shí)間進(jìn)行檢查,，檢查前一晚注意飲食,，只有這樣測(cè)得的 INR 對(duì)指導(dǎo)醫(yī)生調(diào)整華法林的劑量才有參考價(jià)值。

能否將抗凝改為抗血小板藥物治療,？

馬長(zhǎng)生教授認(rèn)為,，目前臨床對(duì)房顫的抗血小板藥物治療使用存在偏差。實(shí)際上,，阿司匹林對(duì)預(yù)防房顫相關(guān)卒中并無(wú)顯著療效,。20 年前研究證據(jù)顯示，阿司匹林可減少卒中 22%,，推薦對(duì)房顫發(fā)生卒中患者如不使用華法林,，須使用阿司匹林。然而,，當(dāng)時(shí)的研究對(duì)象平均為 70 歲,，這些患者大多（70%~80%）本身就有阿司匹林獨(dú)立的適應(yīng)證，通過(guò)減少動(dòng)脈系統(tǒng)卒中而減少了卒中發(fā)生,，而并非房顫相關(guān)卒中,。房顫患者是否服用阿司匹林取決于是否存在其適應(yīng)證，而與房顫無(wú)關(guān),。

4 其他措施

導(dǎo)管消融術(shù)

馬長(zhǎng)生教授指出，導(dǎo)管消融術(shù)的開(kāi)展是近年來(lái)房顫領(lǐng)域重要進(jìn)步之一,，該技術(shù)可將 80% 的房顫治愈,，使其不再發(fā)作,，但該技術(shù)操作較為復(fù)雜，多數(shù)患者須 2 次操作,。

雖然目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的級(jí)別尚不夠強(qiáng),，指南尚未進(jìn)行修改，但目前現(xiàn)有研究幾乎均支持導(dǎo)管消融治療可減少房顫相關(guān)卒中發(fā)生,，改善患者預(yù)后,。研究顯示，對(duì)于導(dǎo)管消融術(shù)后的房顫患者（包括仍偶有發(fā)作者）,，與不服用華法林相比,，服用華法林的患者預(yù)后更差。究其原因,，無(wú)房顫即無(wú)卒中,，而服用華法林就有出血風(fēng)險(xiǎn)，故大樣本觀(guān)察性研究結(jié)果提示,，不服藥者預(yù)后更佳,。

就應(yīng)用前景來(lái)講，如通過(guò)完善的監(jiān)測(cè)手段,，證實(shí)導(dǎo)管消融術(shù)可將房顫徹底治愈,，則導(dǎo)管消融術(shù)可能更徹底地替代華法林。

目前指南推薦,，導(dǎo)管消融術(shù)后房顫患者如有華法林抗凝治療的適應(yīng)證,，仍應(yīng)繼續(xù)服藥，但在臨床實(shí)踐中,，很多醫(yī)院在導(dǎo)管消融術(shù)成功后就不再給患者處方華法林了,。

方丕華教授指出，導(dǎo)管消融治療主要對(duì)陣發(fā)性房顫,、持續(xù)時(shí)間較短的持續(xù)性房顫,、無(wú)器質(zhì)性心臟病的患者有較好的治療效果，并不能完全替代抗凝治療,。另外,，導(dǎo)管消融技術(shù)存在學(xué)習(xí)曲線(xiàn)，國(guó)內(nèi)一些中心開(kāi)展較晚,、操作例數(shù)較少,，臨床治療效果可能受到一定影響。鑒于此,，更應(yīng)對(duì)患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè),，不要輕易停用抗凝藥物。

左心耳封堵術(shù)

至于左心耳封堵，馬長(zhǎng)生教授指出,，研究結(jié)果顯示,，左心耳封堵術(shù)后房顫患者的卒中發(fā)生率較華法林組無(wú)明顯差異（不劣于華法林），后續(xù)研究加大樣本量后,，其結(jié)果優(yōu)于華法林,。雖然 FDA 尚未批準(zhǔn)其臨床適應(yīng)證，但該技術(shù)應(yīng)用前景較好,。