在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)霍林斯癌癥中心的研究人員揭示了如何設(shè)計(jì)嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）Treg細(xì)胞的新規(guī)則,。這一突破可能為對(duì)抗1型糖尿病等自身免疫性疾病提供更有效的工具,。

相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Molecular Therapy - Methods & Clinical Development期刊上，論文標(biāo)題為“High-affinity chimeric antigen receptor signaling induces an inflammatory program in human regulatory T cells”,。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）,，作為T(mén)細(xì)胞的一種亞型，扮演著“和平使者”的角色,，確保免疫系統(tǒng)不會(huì)過(guò)度反應(yīng)或不足,。它們就像免疫系統(tǒng)的將軍,，指揮著免疫反應(yīng)的方向。然而,，在過(guò)去的20年里,，盡管科學(xué)家們一直試圖利用這些細(xì)胞來(lái)治療自身免疫疾病，但進(jìn)展有限,。

CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在血癌治療中取得了顯著成功,。這種療法通過(guò)給患者自身的T細(xì)胞添加CAR，使它們能夠識(shí)別并攻擊特定的癌細(xì)胞,。但是,，當(dāng)涉及到自身免疫疾病時(shí)，事情變得復(fù)雜起來(lái),。為了有效治療這些疾病,，Treg細(xì)胞必須被改造得更加精準(zhǔn)和高效。

在這項(xiàng)研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：目前使用的CAR構(gòu)造體并沒(méi)有針對(duì)Treg細(xì)胞的生物學(xué)特性量身定制,，導(dǎo)致這些細(xì)胞產(chǎn)生不必要的炎癥信號(hào)，這與它們?cè)緫?yīng)該減緩炎癥的目標(biāo)背道而馳,。

第一作者Russell Cochrane說(shuō),，“我們嘗試通過(guò)降低CAR的親和力——即它與靶標(biāo)的結(jié)合程度——來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。這樣做后,，我們發(fā)現(xiàn)它仍然可以通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫反應(yīng),，同時(shí)減少了促炎后果?！?/p>

論文通訊作者Leonardo Ferreira博士表示,，“這項(xiàng)研究為我們實(shí)現(xiàn)Treg細(xì)胞治療的承諾提供了新的線索。我們知道這是可能的,，我們將繼續(xù)努力,。”研究人員正在探索不同的靶標(biāo)選擇策略,，以更好地適應(yīng)不同類(lèi)型的疾病,。例如，在器官移植中,，目標(biāo)是讓免疫系統(tǒng)正常運(yùn)作,，而不是像傳統(tǒng)做法那樣廣泛抑制整個(gè)免疫系統(tǒng)。

Ferreira強(qiáng)調(diào),，為了使Treg細(xì)胞發(fā)揮作用,，它們必須是抗原特異性的。“多克隆Treg細(xì)胞就像是一個(gè)不聚焦的手電筒,，即使你把30億個(gè)這樣的細(xì)胞植入患者體內(nèi),，也不會(huì)改變疾病的進(jìn)程。我們需要的是精準(zhǔn)聚焦的光束,，能夠準(zhǔn)確地瞄準(zhǔn)需要保護(hù)的細(xì)胞,。”

CAR和內(nèi)源性TCR/CD28激活導(dǎo)致表型相似的Treg

為了進(jìn)一步了解CAR如何影響Treg細(xì)胞的作用,，研究人員正在使用單細(xì)胞分析技術(shù),，從蛋白水平和基因組水平上深入探究每個(gè)細(xì)胞的變化路徑?！拔覀冋噲D找出內(nèi)在信號(hào)變化的具體機(jī)制,，”Cochrane解釋說(shuō)，“這樣我們就可以更好地為T(mén)reg細(xì)胞定制CAR信號(hào),，避免一些細(xì)胞變成'壞蘋(píng)果’,?！?/p>

總之,，這項(xiàng)研究表明，通過(guò)調(diào)整CAR的親和力,，可以減少不必要的炎癥反應(yīng),，從而提高Treg細(xì)胞治療的效率。隨著研究的深入,，科學(xué)家們有望開(kāi)發(fā)出一種活體療法,，能夠在不需要廣泛免疫抑制藥物的情況下，局部抑制不必要的炎癥,，為更多患者帶來(lái)福音,。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Russell W. Cochrane et al. High-affinity chimeric antigen receptor signaling induces an inflammatory program in human regulatory T cells. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development, 2024, doi:10.1016/j.omtm.2024.101385.