1. 控制炎癥

2. 重置免疫系統(tǒng)

3. 促進(jìn)穩(wěn)態(tài)和組織修復(fù)

這篇文獻(xiàn)較難,，涉及許多基礎(chǔ)知識(shí)，因此附上先前文章鏈接：

1. 抗體類藥物

2. 先天性免疫

3. 適應(yīng)性免疫

4. 免疫思維導(dǎo)圖（含免疫耐受）

文中提到,，基于一些事實(shí)，自身免疫性疾病具有治愈可能,，包括：

• 患有多發(fā)性硬化的女性,，妊娠期間復(fù)發(fā)率下降，產(chǎn)后逐漸恢復(fù)到妊娠前水平,；
  

• 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性,，妊娠期間疾病活動(dòng)度改善，產(chǎn)后逐漸恢復(fù)到妊娠前水平,；

• 在惡性腫瘤（如副腫瘤性皮肌炎,、副腫瘤性天皰瘡和副腫瘤性 Lambert-Eaton 肌無(wú)力綜合征）引發(fā)的自身抗體介導(dǎo)的疾病患者中，自身免疫表現(xiàn)在手術(shù)切除或治療潛在惡性腫瘤后得到改善并經(jīng)常消退,；

• 自體造血干細(xì)胞移植 （aHSCT） 在一些疾病中的應(yīng)用提示了實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期疾病控制的潛力,，包括多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性硬化和難治性狼瘡,；

• 器官移植領(lǐng)域提示了長(zhǎng)期免疫耐受的可能性,。
  

為了實(shí)現(xiàn)這種可能性，作者提出了如下三步,。

目前獲批的,、針對(duì)自身免疫疾病的治療均為第一步，即控制炎癥,。

該步驟的重點(diǎn)為,，靶向與發(fā)病機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞或通路,。而在尋找精準(zhǔn)的作用機(jī)制,、控制炎癥的同時(shí)，也力求不會(huì)因廣泛免疫抑制導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng),。

文中列舉了一些已獲批的例子,，以及一些研究中的方向，如下圖所示。

然而,，即使是能清除B細(xì)胞的治療，如靶向CD20的利妥昔單抗,，其停藥后復(fù)發(fā)也較為常見,，提示這些治療無(wú)法消除自身免疫記憶。

免疫記憶在炎癥持續(xù)的過(guò)程中扮演重要角色,。該步驟的重點(diǎn)為,，消除疾病相關(guān)的免疫記憶，保留有益的免疫記憶,。

適應(yīng)性免疫記憶存在于B細(xì)胞和T細(xì)胞的一些特定亞群中,，因此，重置免疫系統(tǒng)理論上也主要從這兩大類細(xì)胞著手,。

靶向B細(xì)胞

在激活和分化過(guò)程中,，B細(xì)胞將經(jīng)歷表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄過(guò)程的重新編程，依靠譜系特異性受體進(jìn)行維持和增殖,，導(dǎo)致不同階段的B細(xì)胞表達(dá)不同的細(xì)胞表面標(biāo)志物,。

圖：不同標(biāo)志物在不同階段B細(xì)胞表面的表達(dá)。圖片源自參考文獻(xiàn)1

在靶點(diǎn)選擇方面,，相比于CD20,，靶向CD19能覆蓋更多階段的B細(xì)胞。

在治療方式選擇方面,，相比于單抗等傳統(tǒng)治療方式,，靶向CD19的CAR T細(xì)胞療法似乎能實(shí)現(xiàn)更深的B細(xì)胞清除，可能與T細(xì)胞介導(dǎo)的穿孔素或Fas依賴殺傷機(jī)制相關(guān),。

一項(xiàng)發(fā)表于Nature Medicine（IF：58.7）的病例報(bào)道中,，5例難治性SLE患者應(yīng)用靶向CD19的CAR T細(xì)胞療法后，均在3個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)緩解,，耐受性良好,，且在停用背景免疫抑制治療（包括糖皮質(zhì)激素）、B細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)的情況下仍能維持緩解,，報(bào)告時(shí)平均緩解時(shí)長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月,。

圖：5例難治性SLE應(yīng)用靶向CD19的CAR T細(xì)胞療法后，隨著時(shí)間推移,，CAR T細(xì)胞逐漸減少,，B細(xì)胞逐漸恢復(fù)，但患者可維持較長(zhǎng)時(shí)間緩解,。圖片源自參考文獻(xiàn)3.

在一些其他難治性自身免疫性疾病中,，包括抗合成酶抗體綜合征、系統(tǒng)性硬化、重癥肌無(wú)力,、多發(fā)性硬化,，也報(bào)告了相似的顯著療效，顯示出通過(guò)CAR T細(xì)胞療法重置免疫系統(tǒng)的可能性,。

靶向漿細(xì)胞

抗CD20治療（漿細(xì)胞不表達(dá)CD20）不能完全減少SLE自身免疫性抗體,，提示漿母細(xì)胞、長(zhǎng)壽命記憶漿細(xì)胞可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用,。

漿細(xì)胞表達(dá)BCMA,，APRIL和BAFF（也稱BLyS）可結(jié)合BCMA以促進(jìn)漿細(xì)胞存活。同時(shí)靶向APRIL和BAFF的TACI-Fc融合蛋白泰它西普,，在SLE II期研究中顯示出一定療效,，進(jìn)一步印證了漿細(xì)胞在SLE中的作用。

圖：泰它西普不同劑量和安慰劑治療下48周療效,。圖片源自參考文獻(xiàn)4

同時(shí)靶向CD19和BCMA的CAR T細(xì)胞治療,，在一例SLE合并彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的患者中，誘導(dǎo)了疾病緩解,，并在無(wú)免疫抑制劑或放化療的情況下持續(xù)緩解≥23個(gè)月,，也顯示出CAR T細(xì)胞治療的免疫重置潛力。

圖：同時(shí)靶向CD19和BCMA的CAR T細(xì)胞治療,，可同時(shí)清除記憶B細(xì)胞和長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞,。圖片源自參考文獻(xiàn)5

考慮到單獨(dú)靶向CD19的CAR T細(xì)胞治療已在SLE中顯示出的潛力，針對(duì)自身免疫性疾病是否需要同時(shí)靶向BCMA是值得商榷的,，因其可能帶來(lái)不必要的免疫抑制風(fēng)險(xiǎn),。

部分由CD19低表達(dá)或陰性的長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病，如輕鏈沉積病,，則可能更需要考慮BCMA相關(guān)療法,，而非CD19相關(guān)的B細(xì)胞清除療法。

圖：CD19,、BCMA及CD38,、CD20在不同階段B細(xì)胞表面的表達(dá)情況。圖片源自參考文獻(xiàn)2

一些針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（一種惡性漿細(xì)胞病）的治療,，如硼替佐米（蛋白酶體抑制劑）,、達(dá)雷妥尤單抗（CD38靶向藥），在SLE個(gè)案報(bào)道中顯示出一定潛力,。但停藥后有疾病活動(dòng)傾向,，提示了自身免疫性B細(xì)胞的再激活，需要對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)或?qū)細(xì)胞進(jìn)行更完整的清除,。

靶向自身免疫性B細(xì)胞

由于每個(gè)B細(xì)胞表面只會(huì)表達(dá)一種BCR,，針對(duì)產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞進(jìn)行清除可能是可行的,，該策略有助于保留正常免疫細(xì)胞,，目前處于臨床前階段,。

考慮到漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞表面BCR表達(dá)下調(diào)，因此,，對(duì)于漿母細(xì)胞/漿細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病,，該策略的應(yīng)用可能受限。

靶向T細(xì)胞記憶

在一些自身免疫性疾病中（如白癜風(fēng)）,，由于組織駐留記憶T細(xì)胞（T_RM）的存在,，使得當(dāng)前治療（如JAK抑制劑）無(wú)法實(shí)現(xiàn)治愈，且停藥后易于復(fù)發(fā),。

針對(duì)一些通路的治療可抑制記憶T細(xì)胞,，如CCR4單抗（CCR4參與T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程），CD103 ADC（CD103表達(dá)于記憶T細(xì)胞,，與記憶細(xì)胞駐留相關(guān)）,，IL-7Rα或IL-15Rα抑制劑（IL-7和IL-15信號(hào)與T細(xì)胞生存相關(guān)），轉(zhuǎn)錄因子Hobit和BLIMP1抑制劑（這些轉(zhuǎn)錄因子與TRM細(xì)胞發(fā)展和組織駐留相關(guān)）,，但這些靶點(diǎn)選擇性不高,，尤其是IL-7Rα，可能導(dǎo)致廣泛的免疫抑制和有益的免疫記憶缺失（如破傷風(fēng)疫苗接免疫記憶）,。

圖：抑制IL-17或IL-15,，或轉(zhuǎn)錄因子以促進(jìn)記憶T細(xì)胞的清除。圖片源自參考文獻(xiàn)1

和BCR類似,，每個(gè)T細(xì)胞也只表達(dá)一種TCR,，因此針對(duì)抗原特異性T細(xì)胞進(jìn)行清除似乎成為首選項(xiàng)。與BCR直接識(shí)別抗原不同,，TCR識(shí)別抗原需要其他細(xì)胞通過(guò)MHC分子提呈,。

然而，MHC分子具有豐富的多態(tài)性,，且清除所有抗原特異性T細(xì)胞需要不同的pMHC分子,，再加上患者差異，使得該治療方式的設(shè)計(jì)變得相對(duì)困難（當(dāng)然也能設(shè)計(jì)出來(lái)）,。

圖：pMHC CAR T細(xì)胞設(shè)計(jì),。圖片源自參考文獻(xiàn)1

一個(gè)更可行的的方式是，清除在某些疾病中擴(kuò)增的特定T細(xì)胞亞群,，如清除TRBV9+ (TRBV9 = T cell receptor beta variable 9) T細(xì)胞,，可能對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎有效，該療法目前處于3期臨床研究階段,。

促進(jìn)T細(xì)胞耐受

在抗原提呈過(guò)程中,，如果缺乏共刺激信號(hào),，T細(xì)胞將不會(huì)被激活，該過(guò)程被稱為失能（Anergy）,。

CTLA4融合蛋白 阿巴西普 和 貝拉西普 被開發(fā)用于阻止T細(xì)胞的激活和增殖,，國(guó)外分別用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎/銀屑病關(guān)節(jié)炎/多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的治療，和腎移植排斥反應(yīng)的預(yù)防,。其與CD80/86結(jié)合后,，可阻止APC的CD80/86與T細(xì)胞的CD28受體結(jié)合產(chǎn)生共刺激信號(hào)，被認(rèn)為與誘導(dǎo)失能相關(guān),。

圖：阿巴西普和貝拉西普作用機(jī)制,。圖片為自繪

T細(xì)胞耗竭（Exhaustion）的情況下，不缺乏共刺激信號(hào),，而是在抗原持續(xù)暴露下表達(dá)了大量的抑制性免疫檢查點(diǎn),，如PD-1、BTLA,、LAG3等,，雖然在腫瘤中是不利因素，需要對(duì)其進(jìn)行抑制,，但在自身免疫疾病中,，則可能需要對(duì)其進(jìn)行刺激，以促進(jìn)T細(xì)胞耗竭,。相關(guān)療法處于早期研究階段,。

誘導(dǎo)耐受性樹突狀細(xì)胞（tolerogenic dendritic cells）可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)免疫耐受，包括克隆刪除,、失能,、耗竭，分泌抗炎性的IL-10,，以及促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg細(xì)胞,。因此，利用APC誘導(dǎo)免疫耐受也是一個(gè)研發(fā)方向,。

圖：通過(guò)納米顆粒遞送自身抗原,，耐受性APC提呈至自身免疫性T細(xì)胞，在缺乏共刺激信號(hào)的情況下,，誘導(dǎo)其失能,，或促進(jìn)其分化為Treg細(xì)胞。圖片源自參考文獻(xiàn)1

Treg細(xì)胞在免疫耐受和免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用,。

IL-2是所有T細(xì)胞的關(guān)鍵生長(zhǎng)因子,，雖然一些IL-2R激動(dòng)劑可傾向于針對(duì)Treg細(xì)胞，但仍然觀察到其他炎癥細(xì)胞激活,，且用于治療一些自身免疫病的臨床研究結(jié)果令人失望,；與此相似,，TNFR2激動(dòng)可促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖,，但也在多種其他免疫細(xì)胞表達(dá)。因此作者提到,，該策略可能更適合用在炎癥控制之后以預(yù)防復(fù)發(fā),。

抗原特異性工程Treg細(xì)胞治療，通過(guò)向表達(dá)抗原的組織的特異性歸巢作用,，能較多克隆Treg細(xì)胞更好地控制自身免疫反應(yīng),。例如，能識(shí)別HLA-A2的CAR Treg細(xì)胞,，有助于預(yù)防HLA-A2+器官移植排斥,。

圖：工程Treg細(xì)胞，通過(guò)釋放顆粒酶,、IL-10促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡,；通過(guò)表達(dá)抗pMHC CAR促進(jìn)耐受性APC導(dǎo)致自身免疫性T細(xì)胞失能或克隆刪除；通過(guò)釋放生長(zhǎng)因子促進(jìn)組織修復(fù),。圖片源自參考文獻(xiàn)1

這篇文章提出了針對(duì)自身免疫性疾病的三步序貫療法：控制炎癥,，重置免疫系統(tǒng)，促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)和組織修復(fù),。

這些步驟可能彼此重疊,，但該文章旨在提出一個(gè)框架，為治愈自身免疫疾病提供思路,。其中,，CAR T細(xì)胞療法比較令人欣喜,，可以預(yù)見，除了發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)外,，這些新型治療或?qū)⒊蔀橹委熥陨砻庖咝约膊〉闹匾淦鳌?/p>

治愈的希望,，相信已經(jīng)不遠(yuǎn)。

文章編號(hào)：020

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