前言

患有輕微缺血性卒中癥狀（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 [NIHSS] 評分≤5 分,，即輕型卒中）的患者占所有缺血性卒中的50%以上。不同卒中中心和國家對輕型卒中的臨床管理各不相同,。無論美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分如何,，靜脈溶栓（IVT）是治療致殘性急性缺血性卒中的標準治療方案。盡管大血管閉塞（LVO）通常會導致嚴重卒中,，但至少有10-20%的LVO所致的卒中患者由于側支循環(huán)良好表現(xiàn)為輕型卒中,。這些患者出現(xiàn)不良后果的風險相當大，多達20%-40%的患者會出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化,。目前推薦對符合靜脈溶栓（IVT）條件且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分＞5分的大血管閉塞（LVO）患者采用靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓（EVT）的治療方法,。然而,，對于美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤5 分的患者,，因為此類患者在隨機試驗中入組數(shù)量較少，且單中心及多中心隊列研究的結果也不明確,，所以聯(lián)合治療相較于單純靜脈溶栓（IVT）的獲益尚不明確,。HERMES 研究小組的一項薈萃分析表明，在美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分低于 10 分的患者中,，血管內(nèi)治療（EVT）與包括靜脈溶栓（IVT）在內(nèi)的標準治療相比并無優(yōu)勢,。另一方面，近期有關即刻取栓與最佳藥物治療后病情惡化再行取栓的觀察性研究顯示,，在輕型卒中患者中,，即刻進行血管內(nèi)治療（EVT）的結局更優(yōu)。本研究旨在通過傾向評分（PS）匹配法,，比較對于基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤5 分的輕型卒中伴大血管閉塞（LVO）患者,，血管內(nèi)治療（EVT）聯(lián)合靜脈溶栓（IVT）與單純 IVT 治療的療效。

方法

對來自德國卒中登記-血管內(nèi)治療（GSR-ET,；https://www.,；NCT03356392）和來自國際卒中溶栓登記-卒中治療安全實施（SITS-ISTR）的患者進行了分析,。我們納入了2015年6月至2019年12月期間在德國 25個醫(yī)療中心記錄在GSR-ET中的急性缺血性卒中患者，這些患者因大血管閉塞（LVO）而接受了機械取栓術（MT,；n=6635）,。在6635名接受 GSR-ET篩查的患者中，有676名（10.2%）出現(xiàn)小卒中伴大血管閉塞（平均年齡69.2 歲[標準差 ±13.9],，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分中位數(shù)[四分位間距]為4分）,。293名患者（43.3%）接受了靜脈溶栓治療。GSR-ET是一項開放標簽,、學術性,、獨立于行業(yè)、前瞻性,、多中心且觀察性的注冊研究,。在 GSR-ET中，所有源數(shù)據(jù)均由當?shù)厣窠?jīng)介入專家和神經(jīng)科醫(yī)生進行評估和評級,。所有輸入的數(shù)據(jù)都經(jīng)過了標準化的質量檢查,，這些檢查程序旨在控制數(shù)據(jù)的一致性、合理性和完整性,。對于數(shù)據(jù)不一致或缺失的情況,，會向當?shù)刂行陌l(fā)送查詢。是否進行機械取栓的決定由治療醫(yī)生根據(jù)臨床和影像學參數(shù)進行跨學科評估后做出,，這些參數(shù)是依據(jù)國家和國際指南設定的,。對于對照組，納入了2006年12月6日至2019年12月1日期間SITS-ISTR中記錄的接受靜脈溶栓治療的患者（n=171,173）,，且僅納入了基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤5分的輕型卒中癥狀患者（n=28,，646；16.7%）,。我們進一步應用數(shù)據(jù)質量標準,，納入了3個月隨訪率≥70%的中心，最終獲得了來自31個國家104家中心的1157名患者的數(shù)據(jù),，其中93%的患者來自歐洲醫(yī)院,，僅有 0.4%的患者來自德國醫(yī)院。SITS-ISTR是一個正在進行的,、前瞻性的,、由學術界主導的、多國參與的登記系統(tǒng),，用于記錄使用靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的中心,。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估卒中嚴重程度，分別采用改良Rankin量表（mRS）和卒中前改良Rankin量表（pmRS）評定依賴程度或殘疾程度。

定義

通過計算機斷層血管造影,、磁共振血管造影或血管造影確定了閉塞部位,。我們考慮了以下閉塞部位：頸內(nèi)動脈、頸動脈末端,、大腦中動脈（M1和 M2段）,、基底動脈、椎動脈和大腦后動脈,。成功再通定義為改良腦梗死溶栓（mTICI）評分 2b-3分,，完全再通定義為mTICI 評分3分。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù),，對于GSR-ER患者,，入院時間以到達綜合血管內(nèi)治療中心的時間為準；對于 SITS-ISTR患者,，則以到達提供靜脈溶栓治療的醫(yī)院的時間為準,。

主要結局指標為3個月隨訪時的良好結局。良好結局定義為改良Rankin量表（mRS）評分為0-2分,。次要結局變量包括24小時和出院時的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分,、出院時的mRS評分、（圍）手術時間間隔,、住院天數(shù),、隨訪影像學檢查中出現(xiàn)的腦內(nèi)出血（ICH）、癥狀性腦內(nèi)出血（sICH）,，以及圍手術期和住院期間的并發(fā)癥和出院及隨訪時的結局,。在 GSR-ET患者中，腦出血（ICH）定義為在術后24小時的影像學檢查中出現(xiàn)的任何出血,，癥狀性腦出血（sICH）定義為在隨訪影像學檢查中出現(xiàn)任何腦出血,，同時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分從基線到 24 小時值增加≥4 分。在 SITS-ISTR患者中,，癥狀性腦出血（sICH）定義為在22至36小時的隨訪放射學檢查中出現(xiàn)局部或遠隔腦實質出血2型,，同時NIHSS評分從基線或治療后最初24小時內(nèi)的最低評分增加≥4分或死亡,。

使用Kolmogorov-Smirnov檢驗對連續(xù)變量進行正態(tài)分布檢驗,。正態(tài)分布數(shù)據(jù)表示為平均值和標準差（±SD），非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)表示為中位數(shù),，帶有四分位數(shù)間距或計數(shù)和百分比,。我們對兩組人群的基線特征進行了單變量比較。使用 Kruskal-Wallis 檢驗或中位數(shù)檢驗（視情況而定）對患者的臨床特征,、影像學數(shù)據(jù),、圍手術期時間和結局變量進行了比較。對隨訪時的良好臨床結局和死亡情況進行了二元邏輯回歸分析，納入了單變量分析中具有顯著性的變量或已知的結局預測變量,。我們采用二項分布和對數(shù)幾率函數(shù)來比較結局,。通過使用 R 軟件4.0.4版本，以1:1最近鄰匹配法,，匹配寬度等于傾向評分對數(shù)標準差的 0.2 倍,，根據(jù)年齡、性別,、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分,、出院時改良Rankin量表（pmRS）評分和閉塞部位，從GSR-ET和SITS-ISTR中獲取了匹配的患者集,。首先,，為接受血管內(nèi)治療（EVT）和靜脈溶栓（IVT）的GSR-ET患者（與僅接受IVT的SITS-ISTR患者相比）獲得了一組傾向評分匹配（PS-matched）的樣本，其次,，為所有接受 EVT 治療（無論是否接受 IVT）的GSR-ET患者獲得了一組傾向評分匹配的樣本,。通過二項分布或多項分布的廣義模型對分類變量進行組間基線特征比較，通過以匹配集為隨機效應的線性混合模型對定量變量進行比較,。我們使用二項分布和對數(shù)函數(shù)來比較結果變量,。結果分析基于傾向評分匹配的數(shù)據(jù)集。所有統(tǒng)計檢驗均使用統(tǒng)計軟件包（SPSS Inc.,，Windows 版 27.0）進行,。

該研究依照《赫爾辛基宣言》開展，并由德國慕尼黑路德維希 - 馬克西米利安大學的機構審查委員會集中批準（批準號：689-15）,。根據(jù)當?shù)胤ㄒ?guī),，還獲得了當?shù)貦C構審查委員會的進一步批準。SITS-ISTR已獲得瑞典斯德哥爾摩研究倫理委員會的批準,。參與國對倫理批準和患者參與同意的要求各不相同,。在需要的國家獲得了倫理批準和患者同意，而其他國家則批準將該登記冊用作匿名審計,。

在676名GSR-ET患者中,，有272名（40.2%）接受了EVT和IVT治療。這些患者以1：1的比例與1157名僅接受IVT治療的SITS-ISTR患者中的272名進行了匹配（圖1）,。兩組在年齡,、性別、血管危險因素,、卒中前功能獨立性,、基線 NIHSS 評分或閉塞部位方面均無顯著差異（表1）。與SITS-ISTR組相比,，GSR-ET組從發(fā)病到靜脈溶栓的中位時間長40分鐘（190分鐘對150分鐘,；p = 0.010）。接受血管內(nèi)治療和靜脈溶栓的GSR-ET患者在24小時后的中位美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分更高（2分對1分；p<0.001）,，住院時間更長（9.3±6.6天對6.9± 6.2天,；p<0.001）。早期神經(jīng)功能惡化（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分與基線評分相比惡化≥4分）在GSR-ET組和SITS-ISTR 組中分別見于39例（14.3%）和20例（7.4%）患者（p=0.031）,。兩治療組的任何腦出血發(fā)生率相似（12.8% 對8.8%,；p=0.308），但GSR-ET組中癥狀性腦出血的比例更高（4.4% 對 1.0%,；p<0.001）,。在比較GSR-ET患者SITS-ISTR患者的3月死亡率時，兩者之間沒有差異（7.9%對比5.9%,；p=0.413）,，但 GSR-ET患者的良好預后率略高于SITS-ISTR患者，但差異無統(tǒng)計學意義（82.9% 對比 77.0%,；p= 0.119 [圖 2]）,。

圖2 隨訪結果比較：（a）德國卒中登記-血管內(nèi)治療（GSR-ET,；血管內(nèi)取栓術[EVT]和靜脈溶栓[IVT]）患者與安全實施卒中治療-國際卒中溶栓登記（SITS-ISTR,；僅靜脈溶栓）患者；（b）GSR-ET（EVT ± IVT）患者與 SITS-ISTR（僅 IVT）患者,。

第二項傾向評分匹配分析：靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療（GSR-ET）與單純靜脈溶栓（SITS-ISTR）的療效對比

圖3（a）在匹配人群中（德國卒中登記-血管內(nèi)治療 [GSR-ET] 和國際卒中溶栓治療安全實施登記 [SITS-ISTR],；n = 544，對小卒中伴大血管閉塞 [LVO] 進行傾向評分匹配,，比較 GSR-ET [血管內(nèi)取栓術 [EVT] 和靜脈溶栓 [IVT]] 與 SITS-ISTR [僅 IVT] 患者）以及（b）在匹配人群中（GSR-ET 和 SITS-ISTR,；n = 1248，對小卒中伴 LVO 進行傾向評分匹配,，比較 GSR-ET [EVT 伴或不伴 IVT] 與 SITS-ISTR [僅 IVT] 患者）隨訪時良好結局（改良 Rankin 量表 [mRS] 評分為 0 - 2）的二元邏輯回歸分析,。

討論

我們的研究基于多個中心的前瞻性卒中患者再灌注治療登記數(shù)據(jù),，旨在比較輕型神經(jīng)功能缺損癥狀且由大血管閉塞（LVO）所致的卒中患者中，靜脈溶栓（IVT）聯(lián)合血管內(nèi)治療（EVT）與單純靜脈溶栓（IVT）的臨床療效和安全性,。

此外,，輕型卒中癥狀患者的良好功能預后在80%左右,，正如預期的那樣，這一結果優(yōu)于基于臨床試驗或大型多中心登記處數(shù)據(jù)得出的接受機械取栓治療的一般患者隊列,，這些研究分別發(fā)現(xiàn)良好預后在研究人群中所占比例為 37%至 46%,。我們數(shù)據(jù)中的這一主要發(fā)現(xiàn)意義重大，因為在此之前,，有關輕型卒中患者血管內(nèi)治療（EVT）與靜脈溶栓（IVT）比較的臨床研究結果僅限于少量患者,。

在我們的研究中，我們能夠證明在接受靜脈溶栓治療（即所有符合靜脈溶栓治療條件的患者）的患者中,，額外的血管內(nèi)治療沒有進一步的臨床優(yōu)勢,。相比之下，當將僅接受靜脈溶栓（IVT）治療的患者與接受血管內(nèi)治療（EVT）的患者（無論是否接受額外的靜脈溶栓治療）進行比較時,，僅接受靜脈溶栓治療的患者顯示出更好的功能預后。然而,，對于未接受靜脈溶栓治療而接受血管內(nèi)治療的患者,，顯然存在治療指征偏差；接受血管內(nèi)治療的患者可能是臨床癥狀惡化或進行補救性取栓的患者,。我們試圖通過傾向評分匹配來限制重要混雜因素的影響，然而,，我們的研究是觀察性的,，結果仍可能存在偏差，尤其是在因靜脈溶栓禁忌證而僅接受血管內(nèi)治療（EVT）的患者中,。來自法國一項關于大血管閉塞（LVO）患者的多中心注冊研究的數(shù)據(jù)表明,，血栓長度是EVT的一個強有力的獨立預測因素。在進一步的分析中,，靜脈溶栓（IVT）后早期出現(xiàn)的疑似缺血性神經(jīng)功能惡化是由血栓長度和閉塞部位共同決定的,。然而，回歸分析表明,，靜脈溶栓是良好臨床結局的獨立因素,，使患者在3 個月隨訪時實現(xiàn)功能獨立的可能性提高了2.1倍。

我們這項研究的主要優(yōu)勢在于納入了來自前瞻性多中心登記的大量患有大血管閉塞的小卒中患者樣本,，這反映了實際臨床實踐情況,。重要的臨床混雜因素通過傾向評分匹配法進行了處理?？紤]到目前缺乏已發(fā)表的隨機對照試驗結果,，本研究為這一重要的臨床課題提供了有價值的觀察性數(shù)據(jù)。我們的研究結果表明,，對于輕型卒中患者,，機械取栓可以安全有效地實施。然而,，從我們的數(shù)據(jù)來看,，血管內(nèi)治療（EVT）并未顯示出進一步的臨床獲益。此外,，對于在靜脈溶栓治療后病情惡化或在最佳藥物治療期間病情惡化的 LVO 患者轉診接受補救性血管內(nèi)治療（EVT）可能存在偏差,。從我們的研究結果來看，無法得知 EVT 是作為初始治療進行的,，還是在臨床惡化后進行的,。總之,，對于符合其他條件的輕型卒中患者,，若存在大血管閉塞（LVO），應立即進行靜脈溶栓（IVT）治療,，不應因可能需要機械取栓（MT）而延誤,。為了明確輕型卒中伴 LVO 患者的最佳急性治療方案,，迫切需要開展隨機對照試驗。正在進行的 ENDOLOW 試驗的結果有望為這一問題提供進一步的見解,。

我們的研究結果基于觀察性數(shù)據(jù),，此類數(shù)據(jù)存在眾所周知的局限性。首先,，我們無法排除由于各中心對LVO患有輕型卒中的患者治療標準不同而產(chǎn)生的選擇偏差,。在我們的研究中，是否將患者轉診進行血管內(nèi)治療（EVT）由主治醫(yī)生決定,，這可能會引入選擇偏倚,。這種情況尤其適用于輕型卒中患者,，因為對于此類患者,，EVT的獲益尚不確定，這種推理也可能適用于靜脈溶栓（IVT）的決策,。盡管指南建議對有致殘癥狀的卒中患者進行靜脈溶栓治療,，但致殘或非致殘性缺陷是由主治醫(yī)生定義的，這也可能引入選擇偏倚,。其次,，我們無法將接受血管內(nèi)治療（EVT）和靜脈溶栓（IVT）聯(lián)合治療或僅接受靜脈溶栓治療的小卒中患者與接受最佳藥物治療的患者進行比較。GSR-ET組和 SITS-ISTR組在3 個月時的隨訪率分別為 85.7% 和 82.9%,，這可能會因失訪而導致選擇偏倚,。此外，我們沒有關于臨床惡化后是否進行補救性血管內(nèi)治療的數(shù)據(jù),。最后,，由于可用數(shù)據(jù)的限制，GSR-ET患者和 SITS-ISTR患者的癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）定義不同,，這可能會影響這些結果的可比性,。

總之，我們的研究發(fā)現(xiàn),，對于輕型卒中癥狀的LVO患者,，采用血管內(nèi)治療（EVT）聯(lián)合或不聯(lián)合靜脈溶栓（IVT）治療，其良好功能預后的幾率并不比單獨采用靜脈溶栓治療更高,。在這些患者中,，血管內(nèi)治療似乎是安全的，但并未帶來進一步的臨床改善,，且接受血管內(nèi)治療的患者住院時間延長,。迫切需要對輕型卒中癥狀的 LVO 患者進行對照臨床試驗。