上篇節(jié)選了該年度報告的“免疫檢查點抑制劑研究進展”部分,；本篇繼續(xù)刊發(fā)免疫治療部分的“檢查點抑制劑在高突變腫瘤中的效果”,，以及“癌癥風險，預防和篩查”,。

檢查點抑制劑在高突變腫瘤中的效果

研究顯示,，伴有大量突變的腫瘤似乎對免疫治療更敏感?？赡艿慕忉屖?，突變越多的腫瘤其引發(fā)免疫識別的異常抗原蛋白越多?，F(xiàn)在有數(shù)種檢測方法評估突變負荷,，如腫瘤的全基因測序及基因片段測序，以及反應突變頻率的替代標志物的檢測,。

高突變腫瘤,，主要由煙草誘發(fā)（如肺癌，頭頸部癌,，膀胱癌）或者暴露于紫外線所致（如黑素瘤及頭頸部癌）,。伴有錯配修復基因缺陷（MMRGD）的癌癥患者，會削弱細胞修復DNA損傷的能力,，錯配修復基因本身也有許多突變,。早期研究表明有MMRGD的結直腸癌患者或腦瘤患者可以從檢測點阻斷劑治療中獲益。而沒有這類MMRGD的這類患者對檢測點阻斷治療效果較低,。 

1.結直腸癌：

結直腸癌中,，有15%的患者有MMRGD，其也可發(fā)生于其他胃腸腫瘤,，以及子宮內膜癌,，前列腺癌，卵巢癌,。2015年一相II期臨床試驗（NCT01876511）結果指出,，MMRGD與免疫治療之間有相關性。有MMRGD的結直腸癌患者,，4/10對PD-1檢查點抑制劑pembrolizumab治療有反應,。而沒有MMRGD的18例患者均對pembrolizumab沒反應。有MMRGD的患者中,，平均每種腫瘤有1782種突變,，而錯配修復基因正常的患者僅有73種突變。這些早期發(fā)現(xiàn)說明檢測腫瘤中的錯配修復基因缺陷或突變數(shù)量,，即所謂的突變負荷,，有助于鑒別可能直接獲益于PD-1/PD-L1免疫治療的患者,。

2.兒童腦腫瘤：

2016年，研究者報告了另一種可能對檢查點抑制劑敏感的MMRGD的癌癥：小兒多形性膠質母細胞瘤,。該研究關注于伴有兒童罕見腫瘤易感綜合征的患兒,，該類患者據(jù)認為有雙等位基因錯配修復缺陷。所有有此綜合征的患兒在生命的前20年均會發(fā)生癌癥,，最常見于腦,、血液系統(tǒng)或者消化系統(tǒng)。 

研究者分析了來自不同組織的37例腫瘤的有等位基因錯配修復缺陷的基因突變發(fā)生率,。雖然所有高級別腫瘤全都有數(shù)量巨大的突變（平均1589個）,，有雙等位基因錯配修復缺陷的多形性膠質母細胞瘤突變率遠高于其他腫瘤（平均17740個突變），包括兒童及成人腦腫瘤,。

在這個初步研究中,，兩例有雙等位基因錯配修復缺陷的復發(fā)性腫瘤兄妹患者應用了nivolumab。治療12周后,，兩者腫瘤都有縮小,，健康狀況有所改善。治療后9個月和5個月,，兄妹分別重新開始上學及日?；顒印?span>該結果的深層意義在于,，凸顯了通過基因檢測選擇適合進行免疫檢測點阻斷劑治療的患者的可行性,。 

3.Merkel細胞癌：

一種罕見癌癥，典型的晚期Merkel細胞癌在初始化療后3月內惡化,。Merkel細胞癌也是由暴露于紫外線所導致,。大約4/5的Merkel細胞癌的發(fā)生與Merkel細胞感染多瘤病毒相關(MCPy V)。

在過半的Merkel細胞癌中發(fā)現(xiàn)有PD-L1表達,，PD-1在腫瘤特異性及MCPy V特異性免疫細胞均有表達,。MCPy V陰性Merkel細胞癌的基因突變中位數(shù)，遠遠大于那些對PD-1/PD-L1治療有效的其他腫瘤,。突變數(shù)量大以及伴隨PD-1及PD-L1標志物,，意味著Merkel細胞癌可能非常適合PD-1檢測點治療。一項單臂,、多中心的II期臨床研究（NCT02267603）,，在pembrolizumab治療的26例晚期Merkel細胞癌患者中，有14例腫瘤縮小,。治療反應持續(xù)時間2.2至9.7個月,。JAVELIN Merkel 200試驗也是一項多中心臨床II期研究，88例對化療抵抗的Merkel細胞癌患者,，接受了avelumab治療后,，28例患者腫瘤有縮小。這些早期研究結果表明檢查點阻斷劑可以延緩Merkel細胞癌的生長,，但仍需長期隨訪及大規(guī)模的臨床試驗進一步進行驗證,。 

與MCPy V相關的Merkel細胞癌較MCPy V陰性癌癥，其突變量低100倍（中位突變數(shù)12個）,。雖然突變數(shù)量少,，MCPy V陽性腫瘤（62%）對pembrolizumab的治療有效率較MCPy V陰性腫瘤（44%）更高。研究者推測,，因為病毒蛋白觸發(fā)了免疫反應,，所以MCPy V陽性腫瘤可對免疫治療反應良好。這個結果可能對治療其他病毒相關癌癥有所提示意義,。癌癥免疫治療其他顯著的進展列于附表A1,。

癌癥風險，預防和篩查

2016年,，隨著對腫瘤生物學理解的不斷增長,，也不斷刷新了我們對基因突變的看法。鑒別癌癥的敏感因子能夠有助于制定治療決策以及告知計劃生育,。

1.與卵巢癌發(fā)病風險相關的其他基因：

一個一級親屬（母親,、女兒、或姐妹）為卵巢癌患者的女性,，患卵巢癌的風險增加3倍,，兩個或兩個以上一級親屬患卵巢癌時，風險更高,。據(jù)分析,，有10%-15%的卵巢癌與基因突變相關，并可在家族內向下代傳遞,。如,，BRCA1、2基因突變,。

UK_FOCSS研究顯示RAD51C 及RAD51D基因突變的女性,，可能更易患卵巢癌，分別是普通女性患癌風險的5倍及12倍,。實際上,，研究者估算，每120個卵巢患者中僅有1個是因為RAD51基因突變所導致,。該研究結果改寫了指南中關于基因檢測方面的內容,。更新后的指南推薦在RAD51C 及RAD51D基因突變的女性考慮手術措施（卵巢輸卵管切除術）降低卵巢癌的發(fā)生風險。對于已經診斷為卵巢癌的女性,，檢測TAD51基因突變能夠提示治療決策,。過去的研究表明有這些突變的女性可能對所謂的PARP阻斷劑效果良好,。

2.胰腺癌易感基因鑒定，篩查及預防：

據(jù)估計,，10個胰腺癌患者中就有一個與代際傳遞的基因突變相關,。當有2個或以上一級親屬患胰腺癌，則意味著家族性胰腺癌,。胰腺癌易感傾向同數(shù)個不同的基因突變相關,，包括BRCA1級BRCA2基因。

在33例猶太裔后代患者中,，BRCA突變率較高（12%）（之前有研究顯示,，BRCA突變在德系

猶太人卵巢癌或乳腺癌女性患者中更常見）。指南建議,，每一個猶太胰腺癌患者進行BRCA1/2檢測,。

對411例有家族性胰腺癌或胰腺易感基因（CDKN2A, BRCA1/2及 PALB2基因）突變的無癥狀患者進行了前瞻性研究，在178例CDKN2A突變攜帶者中,，胰導管腺癌檢出13例（7%）,，其中9例進行了外科手術治療。5年生存率24%,，是其他診斷為該疾病的患者的5倍,。另外，在214例有家族性胰腺癌史的個體中通過篩查檢出胰腺癌2例,，19位患者中,，篩查檢出有1例BRCA突變。雖然在有CDKN2A突變患者中篩查胰腺癌明顯有效,，仍需更多研究以評價在其他高危人群中的進行篩查的價值,，比如，有家族胰腺癌史者,，或BRCA突變者,。

3.廣泛檢測揭示非預期的癌癥易感基因突變：

林奇綜合征患者罹患結直腸癌、子宮內膜癌,、卵巢癌,、胃癌、胰腺癌,、尿路癌及其他癌癥的風險顯著升高,。該疾病是由下列基因突變所致：MLH1，MSH2,，MSH6,，PMS2及EPCAM。傳統(tǒng)的林奇綜合征檢測方案僅篩查這5種基因的突變情況。然而卻有一半的懷疑有林奇綜合征的家庭基因檢查是陰性,，這說明有其他的基因突變導致了罹患該疾病風險增加,。研究者分析了1260位進行林奇綜合征檢測者的25個癌癥易感基因。114位檢測者中有一個林奇綜合征基因的一個突變,，有71位檢測者有其他易感基因的突變,。其他9人有結直腸癌易感基因突變。該研究表明,，多基因群檢測可以產生臨床有用的的信息，而傳統(tǒng)的檢測方法可能導致這些信息的遺漏,。該方法可以揭示僅根據(jù)家族史而不會被懷疑的那些基因的改變,，以便采取諸如篩查或手術之類的預防措施。在上述研究中,，檢測者中有38%的參與者有一個或者更多的意義不明確的基因被發(fā)現(xiàn),。

4.許多兒童腫瘤患者可能攜帶遺傳性基因突變：

兒童發(fā)生癌癥的原因往往不甚明確。在兒童癌癥患者中,，癌癥易感基因出現(xiàn)遺產性突變的頻率也不甚清楚,。一個大規(guī)模的兒童基因組研究，入組兒童均在20歲前診斷患有癌癥,。該研究分析了565個基因,，包括60個與癌癥易感綜合征相關的基因。1120例癌癥患兒中,，有8.5%檢測到了據(jù)認與癌癥風險增加相關的基因突變,，顯著高于正常對照組的結果（1.1%）。有遺產性易感突變的患兒中的絕大部分（60%）沒有癌癥家族史,。這個結果支持對癌癥患兒進行更大規(guī)模的遺傳基因易感篩查,，甚至包括那些缺乏癌癥家族史的患兒。對患者而言,，確認遺傳突變可能影響到他們治療方案的選擇及引導家庭的計劃生育,。對患者的親屬而言，這些信息可促使他們咨詢他們自己的基因檢測問題,，以及考慮相關的癌癥預防措施,。

5.每日補充維生素B可以降低皮膚癌風險：

過多的陽光暴露被廣泛認為是皮膚癌的危險因素。非黑色素瘤皮膚癌是淺膚色人群中最常見的皮膚癌類型,。最近的研究鑒別出一種形式的維生素B3,，nicotinamide，能夠降低皮膚癌高危者發(fā)病的機率,。一項以既往有非黑色素瘤皮膚癌病史的人為對象的臨床研究中,，在每天服用維生素兩次，服用一年的人群中,，新發(fā)生皮膚癌的比率降低23%,。

6.拉丁裔癌癥進行篩查的障礙：

在美國,，拉丁裔女性進行宮頸癌及乳腺癌篩查的依從性最低。之前的研究考察了篩查忠實度的外在性差異,，而內在性因素相對來說知之甚少,，如認知及態(tài)度。一項對美國拉丁裔女性的調查顯示,，雖然對她們進行了完整的教育課程,，這些女性對推薦的任何一項檢查（臨床乳腺檢查，乳腺攝影,，宮頸癌的宮頸檢查）均不認同,。導致依從性差的最常見原因，是邏輯及組織障礙,，缺乏時間（無力從工作中抽時間）,，對篩查沒有興趣；另外,，還有少數(shù)婦女對何時應該進行檢查迷惑不清,；另外一些認為他們不需要篩查建議。有此可知,，對影響接受篩查的因素,，制定合適的文化教程，有利于促進篩查率的提高,。

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責任編輯：腫瘤資訊-宋小編

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