2023年4月，來自南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院的研究團隊在《EClinicalMedicine》期刊上發(fā)表了一篇重要研究文章,，深入探討了免疫檢查點抑制劑（ICIs）與精神障礙之間的聯(lián)系,。該研究基于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫中2012年至2021年期間收集的數(shù)據(jù)，旨在全面總結(jié)與ICIs治療相關(guān)的精神不良事件,。通過篩選報告,，最小化其他不良反應(yīng)、合用藥物以及用藥指征可能對精神障礙的貢獻,，研究采用不成比例分析方法比較ICIs與整個FAERS數(shù)據(jù)庫中的報告,，尋找與ICIs相關(guān)的精神不良事件。研究還探討了可能影響這些不良事件的因素,，并結(jié)合癌癥基因組圖譜（TCGA）泛癌癥轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),，探索與ICIs相關(guān)的精神不良事件（pAEs）可能的生物機制。
研究發(fā)現(xiàn),，精神不良事件在所有ICIs不良事件報告中的比例為2.71%,。定義了五類與ICIs相關(guān)的精神不良事件（pAEs）。報告中與ICIs相關(guān)pAEs的中位年齡為70歲（四分位數(shù)范圍24-95）,，21.54%的報告結(jié)果為死亡,。肺癌、皮膚癌和腎癌的患者占了大多數(shù),。研究還發(fā)現(xiàn)，老年患者（65-74歲：OR=1.44 [1.22-1.70], P<0.0001; ≥75歲：OR=1.84 [1.54-2.20], P<0.0001）中ICI相關(guān)pAEs的風險增加,。ICI相關(guān)pAEs的發(fā)生可能與NOTCH信號傳導和突觸相關(guān)途徑的失調(diào)有關(guān),。該研究為進一步深入研究ICI相關(guān)的精神不良事件提供了可靠的基礎(chǔ),，探索了高度相關(guān)的精神不良事件、影響因素以及潛在的生物機制,。然而,，作為一項探索性研究，研究發(fā)現(xiàn)需要在大規(guī)模前瞻性研究中進一步確認,。這項工作得到了廣東省自然科學基金,、廣東省科技計劃項目、國家自然科學基金等機構(gòu)的支持,，對于理解ICIs治療中精神健康影響具有重要的臨床和科學價值,。文章題目：免疫檢查點抑制劑相關(guān)的精神障礙：FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫的藥物警戒分析研究目的：本研究旨在全面分析和總結(jié)與免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療相關(guān)的精神不良事件,，提高對這一潛在副作用的認識和理解,。方法：通過從FAERS數(shù)據(jù)庫獲取2012年至2021年間的ICI不良反應(yīng)報告，進行篩選以最小化其他不良反應(yīng),、合用藥物和用藥指示對精神障礙的貢獻,，并運用不成比例分析法（ROR）比較ICIs與數(shù)據(jù)庫中其他報告的差異，探索影響因素,，并結(jié)合癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)探討潛在生物機制,。結(jié)果：與免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療相關(guān)的精神不良事件報告占所有ICIs不良事件報告的2.71%。這些不良事件主要影響老年患者,，并且與特定癌癥類型（如肺癌,、皮膚癌和腎癌）有較高的相關(guān)性。分析還揭示了與ICIs相關(guān)的精神不良事件可能與NOTCH信號通路的異常激活和突觸功能相關(guān)途徑的失調(diào)有關(guān),。這些發(fā)現(xiàn)突顯了在ICIs治療過程中監(jiān)測和管理患者精神健康狀況的重要性,。結(jié)論：研究發(fā)現(xiàn)ICIs相關(guān)的精神不良事件在所有ICIs不良事件報告中占2.71%，主要涉及老年患者,，與NOTCH信號傳導和突觸相關(guān)途徑的失調(diào)有關(guān),。這一發(fā)現(xiàn)為進一步研究提供了可靠的基礎(chǔ)，但需要更多的前瞻性研究來進一步確認,。二,、研究結(jié)果1. ICI使用者在FDA不良事件報告系統(tǒng)中的精神不良事件（2012-2021）在2012至2021年間，研究了接受ICI治療的患者在FAERS數(shù)據(jù)庫中精神不良事件的發(fā)生情況,。通過數(shù)據(jù)處理排除了由于伴隨用藥和/或不良反應(yīng)及相關(guān)治療指征可能引起的精神不良事件案例后,，獲得了10年間ICI治療案例中精神不良反應(yīng)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。精神不良事件僅占所有ICI報告不良反應(yīng)總數(shù)的一小部分,，共有2488例,，占總案例的2.71%。此外，每年的案例數(shù)占當年總案例數(shù)的比例相對穩(wěn)定,，介于2.25%至3.41%之間,。不同ICI治療策略中，精神不良事件的發(fā)生也有所不同,。綜合來看,，精神不良事件在各種ICI治療策略下的比例表明，它是與ICI相關(guān)的不可忽視的不良事件部分,。統(tǒng)計了ICI報告中精神不良事件的類別和案例數(shù)量,。混亂狀態(tài)、失眠,、焦慮,、抑郁和譫妄是案例數(shù)量最多的五類精神不良事件。通過計算至少有3個案例的PTs（共76個）的ROR,，進行了不成比例分析，使用整個FAERS數(shù)據(jù)庫作為比較對象,。通過有效信號的篩選標準,，發(fā)現(xiàn)不同的ICI治療策略與不同的精神不良事件相關(guān)。最終,，定義了五種與ICI治療高度相關(guān)的精神障礙PTs（混亂狀態(tài),、譫妄、精神狀態(tài)改變,、飲食障礙,、恐食）為與ICI相關(guān)的精神不良事件（ICI-related pAEs）?？质吃谡w上是案例數(shù)最少但ROR信號高的ICI-related pAEs,。基于整個FAERS數(shù)據(jù)庫,，再次計算了ICI-related pAEs的ROR,?？傮w上,，ICI治療與ICI-related pAEs的發(fā)生顯著相關(guān)（ROR = 1.423 [1.336–1.515], FDR < 0.0001）,，但在ICI治療策略之間存在差異。此外,，使用抗PD-L1治療與ICI-related pAEs的發(fā)生顯著相關(guān)，且ROR最低（ROR = 1.214 [1.033–1.427], FDR = 0.027）,。研究人群：分析涵蓋了998例ICI相關(guān)精神不良事件的病例。患者人口統(tǒng)計學特征：患者的中位年齡為70歲,，范圍從24歲到95歲。大多數(shù)患者（52.6%）年齡超過65歲,。數(shù)據(jù)主要包括男性患者（61.6%）和來自美國的病例（50.6%）,。結(jié)果與治療：21.54%的病例觀察到了致命結(jié)果。最常見的ICI治療包括抗PD-1療法（62.1%）和組合療法（15.6%）,。同時使用化療和靶向療法分別在9.4%和11.6%的病例中被記錄,。癌癥類型：ICI治療的主要適應(yīng)癥包括肺癌（28.4%）、皮膚癌（17.6%）和腎癌（10.9%）,。發(fā)作期：超過70%的ICI相關(guān)精神不良事件在治療的前兩個月內(nèi)發(fā)生,。中位發(fā)作時間為30天。治療和條件的影響：致命病例的中位發(fā)作時間（26天）顯著短于非致命病例（32天）,。接受靶向療法的病例中位發(fā)作時間較長（44天），與未接受的病例（30天）相比,。然而,，ICI治療策略的類型并未顯著影響發(fā)作時間。結(jié)果相關(guān)性：超過20%的ICI相關(guān)精神不良事件導致了致命結(jié)果,。雖然研究表明pAEs的發(fā)生可能并非直接導致死亡,，但觀察到某些趨勢：人口統(tǒng)計學：男性和年齡較大的患者在致命組中更為常見，盡管這些差異沒有統(tǒng)計學意義,。治療類型：在致命和非致命組之間使用組合化療或靶向療法沒有顯著差異,。癌癥類型與死亡率：與皮膚（21.59%）或腎癌（15.60%）相比，肺癌患者顯示出更高的死亡率（24.73%）,。6. ICI相關(guān)pAEs的因素共報告的不良事件：在998例ICI相關(guān)pAEs病例中,，88%的病例伴隨有其他不良事件的發(fā)生，而12%的病例僅有ICI相關(guān)pAEs,。伴隨出現(xiàn)的其他不良事件中,，一般性疾病、給藥部位條件,、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和胃腸疾病是前三位最常報告的,，這些狀況在超過50%的ICI相關(guān)pAE病例中出現(xiàn)。代謝和營養(yǎng)障礙在38.25%的病例中出現(xiàn),，而共報告的免疫系統(tǒng)疾病僅在2.38%的病例中出現(xiàn),。低鈉血癥、腹瀉、皮疹和肺炎等與ICI相關(guān)的不良事件也是共報告不良事件中的前30%,。影響因素分析：性別不是影響ICI相關(guān)pAEs的因素,。與65歲以下患者相比，65至70歲的患者發(fā)生ICI相關(guān)pAEs的幾率高1.44倍,，而超過75歲的患者幾率高1.84倍,。ICI與化療或靶向療法的結(jié)合使用不是影響ICI相關(guān)pAEs的因素。與抗PD-1治療相比,，其他ICI治療策略（包括ICI組合療法）對ICI相關(guān)pAEs的發(fā)生沒有顯著影響,。7.ICI相關(guān)pAEs的內(nèi)在生物學機制分析癌癥類型與ROR：在泛癌水平上，ICI相關(guān)pAEs的相對風險（ROR）隨癌癥類型而變化,。腦低級別膠質(zhì)瘤（LGG）中ICI相關(guān)pAEs的ROR最高,，而食管癌（ESCA）中的ROR最低。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析：結(jié)合TCGA泛癌轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析,，發(fā)現(xiàn)泛癌水平的ICI相關(guān)pAE ROR與NOTCH信號通路,、neurexins和neuroligins標志、以及突觸粘附樣分子標志顯著正相關(guān),。研究基礎(chǔ)：FAERS數(shù)據(jù)庫，這是一個公開可獲取的數(shù)據(jù)庫,，包含由患者,、醫(yī)療專業(yè)人員和制藥公司提交的安全報告。研究時間：研究方案于2022年2月11日制定,，并于2022年2月20日獲批,。關(guān)鍵字：使用包括抗PD-1藥物（納武利尤單抗、派姆單抗和賽米普利單抗）,、抗PD-L1藥物（阿特珠單抗,、阿維單抗和杜瓦單抗）及抗CTLA-4藥物（伊匹單抗和特美利單抗）作為關(guān)鍵字，從FAERS發(fā)布儀表板獲取2012年至2021年（1月1日至12月31日）的ICI報告數(shù)據(jù),。數(shù)據(jù)去重：對FAERS數(shù)據(jù)庫中獲得的ICI報告進行了去重處理。通過比較性別,、年齡,、國家、事件日期,、不良反應(yīng),、藥物和適應(yīng)癥等字段的值來識別重復報告。篩選過程：進一步篩選,，排除可能由其他因素引起的精神不良事件報告,，依據(jù)的標準包括：1) 報告中可能引發(fā)精神不良反應(yīng)的PTs,，如“轉(zhuǎn)移至腦膜”、“腫瘤相關(guān)發(fā)熱”,、“感染”,、“轉(zhuǎn)移至中央神經(jīng)系統(tǒng)”、“腦病”和“腦炎”,；2) 治療適應(yīng)癥中包括“腦癌轉(zhuǎn)移”,、“轉(zhuǎn)移至中央神經(jīng)系統(tǒng)”及其他中央神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病進展或腦轉(zhuǎn)移的案例；3) 同時使用的藥物處方可能治療現(xiàn)有的精神障礙,，如苯二氮卓類藥物和抗抑郁藥,，以及并用的皮質(zhì)類固醇或興奮劑。年齡限制：僅保留18歲及以上的不良反應(yīng)報告,。ICI治療策略篩選：基于不良反應(yīng)報告，篩選了ICI單藥治療以及ICI組合治療的報告（僅考慮抗CTLA4加抗PD1/PD-L1的組合）,。通過以上步驟的去重及篩選,，最終用于進一步分析的FAERS數(shù)據(jù)庫中接受ICI治療的患者的總體不良反應(yīng)報告數(shù)為91,683例。MedDRA編碼：報告中的不良反應(yīng)基于醫(yī)學字典活動監(jiān)測（MedDRA）的首選術(shù)語（PT）代碼編碼,，這些代碼邏輯結(jié)構(gòu)化分為五個層級,。通過“精神障礙”系統(tǒng)器官類（SOC）和主要SOC = “是”，獲得所有精神不良反應(yīng)的PTs（N = 564）,，確保分析的PTs從臨床角度看是實際的精神不良反應(yīng),。二、統(tǒng)計方法用于評估精神不良反應(yīng)與免疫檢查點抑制劑（ICI）之間的關(guān)聯(lián),。計算報告優(yōu)勢比（ROR）,，通過一個列聯(lián)表比較特定藥物報告精神事件的幾率與所有其他事件相比在FAERS數(shù)據(jù)庫中的報告幾率。如果報告數(shù)量不少于三個且ROR的95%置信區(qū)間下限超過一,，則認為精神不良反應(yīng)信號是有效的,。分析了與ICI相關(guān)的精神不良事件（pAEs）報告的臨床特征，包括人口統(tǒng)計學特征,、國家,、結(jié)果、ICI治療策略等,。使用累積分布曲線展示不同組中與ICI相關(guān)的pAEs的發(fā)生時間信息,。將轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為每百萬轉(zhuǎn)錄本（TPM）進行分析。使用GSVA包進行單樣本基因集富集分析（ssGSEA）,，重點關(guān)注基因本體（GO）,、京都基因與基因組百科全書（KEGG）和Reactome途徑。計算這些途徑在不同癌癥類型中的富集分數(shù),，以探索與ICI相關(guān)的pAEs可能相關(guān)的生物機制,。使用Kaplan–Meier方法估計ICI相關(guān)pAE發(fā)生的事件自由概率,。采用對數(shù)秩檢驗和非參數(shù)Mann–Whitney U檢驗比較不同組中發(fā)生時間的中位數(shù)。用卡方檢驗或Fisher精確檢驗比較分類變量差異和不成比例分析,。單變量邏輯回歸分析計算不同暴露因素下發(fā)生ICI相關(guān)pAEs的幾率比（OR）,。使用Spearman秩相關(guān)系數(shù)來關(guān)聯(lián)RORs和生物途徑富集分數(shù)。使用MOAHIT網(wǎng)頁工具實現(xiàn)人體解剖熱圖可視化,。通過Benjamini–Hochberg方法調(diào)整多重檢驗,，計算假發(fā)現(xiàn)率（FDR）如果你對發(fā)表SCI論文有興趣，或者學習課程有困難,。
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