前言

針對(duì)程序性死亡1受體(抗程序性細(xì)胞死亡1[PD-1]治療)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIS)開(kāi)創(chuàng)了癌癥治療的新時(shí)代,。然而,，他們的應(yīng)用已經(jīng)被嚴(yán)重的免疫相關(guān)的不良事件（immune-related adverse events，irAEs） (如結(jié)腸炎,、肺炎和心肌炎)所限制,，而這些事件在很大程度上仍然是不可預(yù)測(cè)的,。雖然有人提倡使用腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)作為預(yù)期治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，但對(duì)于irAEs缺乏類似的參數(shù),。為了填補(bǔ)這一臨床相關(guān)的知識(shí)空白,，通過(guò)比較多個(gè)癌癥類型的大范圍監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和中位TMB，調(diào)查了在抗PD-1治療期間報(bào)告的irAes與TMB之間的關(guān)系,。

方法

從美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）,，檢索上市后不良事件。從2014年7月1日至2019年3月31日,。根據(jù)EkOS的倫理委員會(huì)政策（瑞士）,，本研究因?yàn)樗蟹治龅臄?shù)據(jù)均為公開(kāi)可用，無(wú)身份識(shí)別,，無(wú)需倫理審查,。只考慮報(bào)告其中抗-PD-1藥物Nivolumumab或Pembrolizumab是不良事件的可疑原因的數(shù)據(jù)?？筆D-1和Anti-CTLA4聯(lián)合治療則排除在外,。

密切關(guān)聯(lián)的適應(yīng)癥則統(tǒng)一術(shù)語(yǔ)；例如“惡性”黑色素瘤”被歸集到“黑色素瘤',。為了限定分析,，過(guò)濾術(shù)語(yǔ)以匹配廣泛接受的irAEs管理指南。中位TMB數(shù)據(jù)來(lái)自于已經(jīng)發(fā)表的綜合基因組數(shù)據(jù),。最后,，只考慮了FAERS報(bào)告的抗PD-1治療中至少有100例不良事件的癌癥。為了評(píng)估病人發(fā)展成任何irAEs的風(fēng)險(xiǎn),，我們通過(guò)將這些irAEs報(bào)告的幾率與數(shù)據(jù)庫(kù)中所有其他藥物的概率進(jìn)行比較,，來(lái)估算報(bào)告比數(shù)比(RORs)，后者代表了FAERS和類似數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)定量分析的標(biāo)準(zhǔn)做法,。

結(jié)果

根據(jù)搜索策略在16397例患者中確定了總計(jì)47304個(gè)不良事件（AE）,，其中有19種不同癌癥類型的抗PD-1單藥治療。在這些患者中,，3661人至少有1個(gè)irAE（22.3%,；95%CI，21.7-23.0）,。對(duì)照組為5160064例患者中的16411749例報(bào)告,。我們的分析顯示，在抗PD-1治療的多個(gè)癌癥類型,，治療期間報(bào)告irAE的RORs與TMB之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系,，而irAE的較高RORs與DNA每兆位編碼體突變的中位數(shù)有關(guān)（Pearson correlation coefficient R = 0.704; P < .001).。相關(guān)系數(shù)表明,，50%不同癌癥類型的irAE風(fēng)險(xiǎn)差異可歸因于TMB,。

討論

我們的分析表明,，高TMB的癌癥，如黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌,，在抗PD-1治療期間與較高的irAE有關(guān),，強(qiáng)烈地表明這些癌癥比低TMB的癌癥有更高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)的一個(gè)可能的解釋可能是跨癌癥類型的新抗原負(fù)荷不同,。此外,，研究表明，與新抗原反應(yīng)的T細(xì)胞可與相應(yīng)的野生型蛋白發(fā)生交叉反應(yīng),。另一個(gè)貢獻(xiàn)機(jī)制可能是抗原擴(kuò)散,，其中腫瘤細(xì)胞死亡釋放抗原，包括新抗原,，該抗原致敏T細(xì)胞,，使其對(duì)抗野生型抗原。鑒于分析結(jié)果,，我們建議irAEs與改善抗PD-1治療反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián),，是通過(guò)源自高TMB的潛在新抗原而聯(lián)系起來(lái)的。這項(xiàng)研究的一個(gè)限制是使用自發(fā)報(bào)告間接測(cè)量irAE的風(fēng)險(xiǎn),。此外,，患有高TMBH的癌癥患者可接受更長(zhǎng)療程的抗-PD-1治療。然而,，大多數(shù)在抗PD-1治療期間報(bào)告的irAEs都是在治療的頭幾周內(nèi)發(fā)生的,這一發(fā)現(xiàn)表明治療持續(xù)時(shí)間不可能影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果,，總之，在抗-PD-1治療期間,，高TMB可能是評(píng)估患者“irAEs風(fēng)險(xiǎn)”的有用生物標(biāo)志物,，這對(duì)虛弱的患者群體具有特別的相關(guān)性。

參考文獻(xiàn)：

Association Between Immune-Related Adverse Events During Anti–PD-1 Therapy and Tumor Mutational Burden,，JAMA Oncology Published online  2019