達比加群 VS 華法林引發(fā)的顱內(nèi)出血和胃腸道出血事件

美國食品和藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 于 2010 年 10 月批準(zhǔn)口服抗凝藥達比加群（[abigatran] Pradaxa,，Boehringer Ingelheim)上市。此后的幾年中,，F(xiàn)DA 不良事件報告系統(tǒng) (FAERS) 收到許多使用該藥導(dǎo)致嚴重和致死性出血事件的報告,。達比加群是一種抗凝藥，因此導(dǎo)致出血事件在意料之中,，但報告發(fā)生率遠大于華法林 [warfarin] 相關(guān)并發(fā)出血報告發(fā)生率,，華法林是在達比加群被批準(zhǔn)前近 60 年里一直在使用的抗凝藥。與以下表述不同的是,，支持達比加群批準(zhǔn)的對照試驗 (長期抗凝治療的隨機化評估研究[RE-LY]),，在非瓣膜房顫患者中比較華法林與達比加群[1] 的安全性,，結(jié)果顯示兩藥出血風(fēng)險相似。

達比加群上市后的出血報告導(dǎo)致醫(yī)學(xué)刊物以及主流媒體對監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥產(chǎn)生了廣泛質(zhì)疑,。它們引證 FDA 不良事件報告系統(tǒng) (FAERS) 出血事件報告作為質(zhì)疑達比加群說明書中描述的獲益 - 風(fēng)險圖的理由,。但可能影響到報告率的重要因子卻不被重視，例如達比加群新穎性 (相對于已為大家接受的華法林) 和媒體中新藥報道的力度等,，均可能大大影響不良事件的報道時間和報道方式,。

RE-LY 試驗納入有非瓣膜房顫或卒中風(fēng)險的患者（至少存在一種風(fēng)險因子）。結(jié)果顯示,，150 mg 劑量每天 2 次達比加群治療在減少卒中和全身性栓塞合并發(fā)生率率方面優(yōu)于華法林 (每 100 患者 - 年 1.1 VS 1.7),。與華法林相比，達比加群治療組患者的血栓栓塞和出血性卒中發(fā)生率均更低,，但華法林治療組死亡率較低 (3.6 VS 4.1 每 100 患者 - 年),。150 mg 劑量達比加群治療組和華法林治療組患者的主要風(fēng)險水平，出血風(fēng)險等相似 (重大出血事件發(fā)生率分別為 3.3 和 3.6 每 100 患者 - 年),。(RE-LY 研究中重大出血事件定義為血紅蛋白濃度降低至少 2 g/dL,，需要輸血或紅細胞壓積至少 2 單位，或在關(guān)鍵性部位或器官出現(xiàn)癥狀性出血,。) 

雖然與華法林組相比,，達比加群組重大胃腸道出血事件發(fā)生頻率更多 (1.6 VS 1.1 每 100 患者 - 年)，顱內(nèi)出血事件發(fā)生率卻較低(0.3 VS 0.8 每 100 患者 - 年),。達比加群(150-mg 劑量) 治療減少卒中和全身性栓塞率優(yōu)于華法林,，而臨床上顯著出血發(fā)生率二者相似，這些結(jié)果促使 FDA 批準(zhǔn)達比加群,。

RE-LY 試驗已清晰地顯示達比加群有嚴重副作用——出血,，因此藥品批準(zhǔn)后將建立出血事件報告制度，但報告數(shù)量如此之高以至于 FDA 不得不啟動不良事件報告系統(tǒng) (FAERS)接收處理自發(fā)性報告的評述,。我們注意到上市后達比加群的使用可能不同于在 RE-LY 試驗中的使用 (如,，不同的患者群，給藥,，同時用藥,，和腎受損程度) 或沒有根據(jù)患者腎功能狀況進行正確的給藥劑量調(diào)整。

如同常見的自發(fā)性報告,，出血事件報告一般不述及患者的風(fēng)險因子,、年齡、腎功能,、或死亡原因等信息,。對一小部分腎功能受損患者，達比加群使用劑量未予減少,?？傊?，病例綜述未鑒定出任何尚未認識到的出血風(fēng)險因子，也沒有發(fā)現(xiàn)任何與其標(biāo)簽說明一致的達比加群禁忌證指示因子,。

因此,，我們考慮了以下可能性：已經(jīng)接受達比加群治療的患者人群中出現(xiàn)的意料之外的出血事件報道高發(fā)生率預(yù)示著正在接受達比加群治療的患者可能會出現(xiàn)比華法林治療更多的出血事件。這一趨勢的推動力來自美國以外監(jiān)管當(dāng)局和已發(fā)表病例報告和安全性通訊,，以及達比加群新上市等待因素,。

我們知道有關(guān)一款藥的物不良事件或合法活動的新聞可能增加其報告率。我們也知道新上市藥品,，單憑其新穎性即可引發(fā)較高的不良事件報告率,；報告率隨時間減少 (即所謂的 Weber 效應(yīng))。因此,，華法林,，這款上市已近 60 年并廣人知的藥物引起出血等不良事件的報告率比風(fēng)險相似的新藥低得多。雖然 FDA 也承認有關(guān)達比加群的非預(yù)計高數(shù)量出血報告很可能也存在上述因素的原因,，但我們依然按照 FDA 實踐標(biāo)準(zhǔn)在 2011 年 12 月,，面向保健醫(yī)生和患者發(fā)出一份藥物 - 安全性通訊以傳達關(guān)于達比加群可引發(fā)出血的信息。

顯然,，F(xiàn)DA 藥物監(jiān)察的神經(jīng)使命促使其了解各種各樣的相關(guān)因子,，其中許多因子可能與藥理學(xué)本身無關(guān)，然而可能會影響藥品上市后的不良事件報告,。達比加群案例中,，我們試圖確定有關(guān)出血報告如此之多是否反映在上市后情境中相對于華法林出血風(fēng)險是否真實增加。我們利用保險 - 索賠數(shù)據(jù) [insurance-claim data] 和來自 FDA Mini-Sentinel 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù),，來比較達比加群和華法林引起的出血率,。

這個數(shù)據(jù)庫可用來評估出血診斷發(fā)生率和入選人群使用的藥物。我們查詢了數(shù)據(jù)庫從 2010 年 10 月 19 日 (達比加群批準(zhǔn)日期) 至 2011 年 12 月 31 日這個階段的記錄,，對使用達比加群或華法林的顱內(nèi)和胃腸道出血的住院病人的診斷編碼加以鑒別(見表),。我們發(fā)現(xiàn)在目標(biāo)時間段內(nèi)，伴隨達比加群使用患者出血率表現(xiàn)不高于華法林,。

Mini- Sentinel 分析有其局限性,，包括缺乏對混雜變量的校正和缺乏詳細醫(yī)療記錄評述 (以驗證診斷代碼是否反映真實出血發(fā)生)，為解決這些局限性,，目前我們正在進行兩項基于方案的評估,，利用來自 Mini-Sentinel 的索賠數(shù)據(jù)和其他索賠數(shù)據(jù)庫,，校正混雜因子,。

我們認為有關(guān)達比加群的出血報告數(shù)量如此之大，這是一個顯著的刺激報告案例,。在本例中,，這類報告對臨床實踐中使用達比加群 VS 華法林引起的出血事件發(fā)生率進行了扭曲的評估,。Mini-Sentinel 評估提示達比加群有關(guān)出血率不高于華法林，這一發(fā)現(xiàn)與 RE-LY 結(jié)果一致,。雖然有些人已注意到對達比加群的抗凝效應(yīng)缺乏可供利用的逆轉(zhuǎn)劑,，這成為其使用的重要局限性，然而來自 RE-LY 研究的數(shù)據(jù)給出了關(guān)于出血事件安全性的保證,。我們相信當(dāng)按照說明加以應(yīng)用時,，達比加群可產(chǎn)生重要健康獲益。

作為常規(guī)的 FDA 不良事件報告系統(tǒng) (FAERS) 上市后監(jiān)察渠道,，針對 Mini-Sentinel 和其他索賠數(shù)據(jù)庫的進一步分析正在進行中,。

針對達比加群的最新建議包括：

●  鑒于腎功能損害是達比加群酯發(fā)生出血風(fēng)險的危險因素：開始治療前，所有患者都要評估腎功能,，以排除重度腎功能損害,；治療期間，如果懷疑有腎功能減退的臨床情況,，要常規(guī)復(fù)查腎功能,；老年患者（>75 歲）或中度腎功能損害的患者，至少每年復(fù)查 1 次腎功能,。

●  達比加群酯不宜用于血流動力學(xué)有明顯風(fēng)濕性心臟瓣膜病表現(xiàn)（特別是二尖瓣狹窄）的患者和有人工心臟瓣膜的患者,。

達比加群出血風(fēng)險和腎功能評估：

依據(jù)達比加群酯上市后嚴重出血事件的報告，以及老年患者和出血高?；颊呋蚰I功能損害患者的使用情況,，對產(chǎn)品專論的內(nèi)容做了更新。目前更新后的內(nèi)容包括,，建議對考慮使用或已經(jīng)使用達比加群酯治療的患者要進行腎功能評估,，具體內(nèi)容如下：

●  開始用達比加群酯治療前，所有患者都要通過計算肌酐清除率（CrCl）評估腎功能,，以排除重度腎功能損害（即 CrCl<30 ml/min）,。

●  達比加群酯治療期間，如果臨床上有懷疑腎功能快速減退或迅速惡化的情況（如血容量不足,、脫水以及同時使用某些藥物）,，要復(fù)查腎功能。這些臨床情況可能導(dǎo)致達比加群酯的暴露量增加,。

●  老年（>75 歲）患者或中度腎功能損害（CrCl 30-50ml/min）的患者,，要通過計算肌酐清除率評估腎功能，每年至少 1 次,。

給醫(yī)療專業(yè)人員的建議：

●  達比加群酯禁用于重度腎功能損害（CrCl<30 ml/min）的患者,。

●  出血高危患者也不要使用達比加群酯,。

●  要對患者進行臨床監(jiān)測,，注意有無出血或貧血的表現(xiàn),。

●  如果發(fā)生嚴重出血，應(yīng)停用達比加群酯,，并查明出血部位,。

心臟瓣膜疾病的患者：

達比加群酯的安全性和有效性尚未在血流動力學(xué)上有明顯風(fēng)濕性心臟瓣膜病表現(xiàn)（特別是二尖瓣狹窄）的患者或有人工心臟瓣膜的患者中進行研究。沒有數(shù)據(jù)支持達比加群酯在安裝人工心臟瓣膜的患者（無論是否有心房纖顫）中具有充分的抗凝效果,，因此,，達比加群酯不宜用于血流動力學(xué)上有明顯風(fēng)濕性心臟瓣膜病表現(xiàn)的患者或有人工心臟瓣膜的患者。