《中國惡性腫瘤學科發(fā)展報告（2021）》

wupin 2023-10-23 發(fā)布于湖北

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概述

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多種因素綜合作用的結(jié)果,，近年來,，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌代謝因素與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，從腫瘤的病因,、內(nèi)分泌腫瘤,、腫瘤的內(nèi)分泌治療，激素相關性腫瘤,，以及腫瘤的代謝及腫瘤治療對內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的影響,，很多已發(fā)展成為成熟的概念和技術，逐漸應用于臨床,。在此我們謹將2021年腫瘤內(nèi)分泌學科相關的研究進展和發(fā)展趨勢做一個簡單的概述,。

1.女性腫瘤內(nèi)分泌與生育保護研究進展

1.1 腫瘤患者內(nèi)分泌治療相關問題及風險

1.1.1乳腺癌

他莫昔芬是乳腺癌內(nèi)分泌治療的常規(guī)藥物[3]。但使用他莫昔芬治療也可帶來一系列并發(fā)癥,，如不同程度的血栓,、栓塞和骨質(zhì)疏松癥等風險與癥狀[4]。絕經(jīng)后患者使用他莫昔芬治療可增加患子宮內(nèi)膜癌的風險[5],。

乳腺癌使用他莫昔芬需充分評估,，絕經(jīng)后婦女用藥前應先篩查區(qū)分低危和高危組，并嚴密監(jiān)測子宮內(nèi)膜增生和內(nèi)膜癌癥狀,，必要時子宮內(nèi)膜活檢,。出現(xiàn)陰道反復或持續(xù)出血者，無論絕經(jīng)前后,、內(nèi)膜多厚都應該做宮腔鏡檢查及內(nèi)膜活檢,。對于有子宮內(nèi)膜高風險家族史如林奇綜合征家族史患者，加強對子宮內(nèi)膜的監(jiān)控與檢查,。

1.1.2宮頸癌

年輕宮頸癌患者治療后針對更年期癥狀行絕經(jīng)激素治療（MHT）是否會引起腫瘤進展或復發(fā),，需針對不同病理類型分別考慮。2021年一篇關于激素替代治療（HRT）和宮頸癌發(fā)生關系的系統(tǒng)評價[6],，發(fā)現(xiàn)接受HRT治療的絕經(jīng)后婦女患宮頸鱗狀細胞癌風險顯著降低,，而宮頸腺癌的發(fā)病率略有增加。目前認為,，應向年輕的宮頸癌患者提供HRT以管理早期絕經(jīng)相關癥狀,。

1.1.3子宮內(nèi)膜癌

在子宮內(nèi)膜癌患者中使用HRT的有效性和安全性證據(jù)上，有研究將女性隨機分配接受HRT或安慰劑,。由于臨床試驗招募不足,，該研究尚未完成，因此現(xiàn)階段沒有明確證據(jù)說明在早期子宮內(nèi)膜癌治療后是否可以推薦使用HRT[7]。

1.1.4卵巢癌

隨機試驗顯示[8],，MHT對卵巢癌患者生存沒有不良影響,，卵巢癌治療后出現(xiàn)嚴重絕經(jīng)癥狀的女性可以安全地接受激素治療，除了生活質(zhì)量方面的已知優(yōu)勢之外,，還可能有生存方面的益處,。一項針對上皮性卵巢癌幸存者更年期癥狀的GINECO VIVROVAIRE2研究，也發(fā)現(xiàn)大多數(shù)具有更年期癥狀的上皮性卵巢癌幸存者可以從MHT中受益以改善這些癥狀[9],。

在一項比較晚期低級別漿液性卵巢或腹膜漿液性癌女性在初次接受細胞減滅術和鉑類化療后激素維持治療（HMT）與常規(guī)觀察（OBS）研究結(jié)果表明[10],，與接受OBS的女性相比，接受HMT的女性疾病進展風險顯著降低,，PFS顯著延長,。

1.2 青少年腫瘤患者生育力保護

隨著醫(yī)學的不斷進步，對腫瘤治療方法也不再局限,，但無論采用何種治療手段,，都有可能會損傷生殖器官及性激素分泌軸[11,12]。育齡女性或青春期以及兒童腫瘤患者的生育力保護及保存日顯重要,。臨床上已建立有效的生育力保存技術,，推薦任何有生育要求或未完成生育的女性腫瘤患者盡早進行生育力保護及保存的咨詢。但由于兒童與青少年的特殊性,，其生育力保護的治療方案尚無統(tǒng)一標準,。

1.2.1促性腺激素釋放激素類似物對性腺的保護

目前長效促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist, GnRH-a）對于青少年生育力的保護作用尚存在爭議，有研究表明在化療前注射GnRH-a可以抑制卵巢中原始細胞的活性,，降低化療對卵巢組織和細胞造成的損害[13],。S0230/預防早期絕經(jīng)研究（POEMS）結(jié)果表明，接受注射GnRH-a+化療的患者不僅更有可能避免過早絕經(jīng),，而且更有可能妊娠且不會對疾病相關結(jié)果產(chǎn)生不利影響[14],。也有研究發(fā)現(xiàn)注射GnRH-a2周左右會出現(xiàn)垂體降調(diào)節(jié)狀態(tài)，卵巢無卵泡募集,、生長與排卵，但對卵巢功能的保護作用非常有限,，是否具有實際效果仍存在爭議,。因此，ASCO指南指出：在無法使用卵子,、胚胎或卵巢組織凍存等生育力保護方法的情形下,，年輕的乳腺癌患者可以通過注射GnRH-a用以減輕化療對卵巢功能的影響，否則不建議使用GnRH-a[15],。

1.2.2手術治療

對于僅需接受盆腔放療的惡性腫瘤患者,，卵巢移位術（ovarian transportation, OT）即暫時將卵巢移至照射區(qū)域以外，可在一定程度降低射線對卵巢的損傷，有效保留患者的卵巢功能[16],。對于需要手術的患者,，需要根據(jù)腫瘤的分期選擇治療方式，婦科腫瘤患者的生育力保存主要限于育齡期有生育要求的早期腫瘤患者,。

1.2.3胚胎冷凍及移植技術

推薦對無體外受精（in vitro fertilization, IVF）禁忌癥的已婚女性,，以及可推遲行腫瘤治療的患者行胚胎冷凍保存。對已行化療或盆腔放療的腫瘤患者不推薦行胚胎冷凍保存,。推薦年齡<40歲,、卵巢功能正常的單身腫瘤患者，可行促排卵聯(lián)合成熟卵子玻璃化冷凍保存,。短期內(nèi)行化療或盆腔放療不推薦行胚胎/卵子冷凍保存,。但對已完成或正在化療或盆腔放療的患者建議行卵巢組織冷凍。對乳腺癌患者的胚胎和（或）卵子冷凍保存,，降低雌激素,，縮短促排卵時間，是促排卵治療必須遵循的原則,。

1.3 腫瘤患者卵巢組織凍存與凍卵

近年來,，隨著醫(yī)療水平的提高，惡性腫瘤患者生存時間得以延長,。對于年輕女性腫瘤患者而言,，70%以上的人群有強烈的生育需求[17]。在為年輕女性癌癥患者制定治療計劃時,，應為其提供生育力保護或保存建議,。卵巢刺激后凍存成熟卵母細胞、卵巢組織凍存是美國生殖醫(yī)學學會認可的生育力保護方法,，全球已有越來越多的兒童通過卵巢組織凍存與移植的方式誕生,。這些數(shù)據(jù)表明了卵巢組織凍存移植技術的有效性。

2.女性生殖系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究進展

2.1 婦科神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述

子宮頸是gNEC最常見的部位,，其次是子宮內(nèi)膜,、卵巢、陰道和外陰[18,19],。gNEC的診斷和FIGO分期應遵循同部位其他常見婦科惡性腫瘤的分期標準,。建議術前使用CT或PET/CT進行全面評估，排除遠處轉(zhuǎn)移,，如出現(xiàn)肺,、肝轉(zhuǎn)移或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應重視顱腦檢查[20-22],。

2020年第5版WHO女性生殖器官腫瘤分類[21]將不同部位具有相似形態(tài)學和分子改變的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤單獨列章節(jié)闡述,，更新點在于：除保留卵巢類癌外,，刪除類癌和非典型類癌術語；推薦所有部位的均分為低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Low-grade neuro-endocrine tumor, NET）和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（High-grade neuroendocrine carcinoma, NEC）,，NEC進一步細分為小細胞癌,、大細胞癌和小細胞或大細胞混合神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

2.2 婦科神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分子病理特征

婦科神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的確診主要依靠組織病理檢查,，免疫組化染色（IHC）作為重要的輔助診斷依據(jù),。目前通用的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、嗜鉻粒蛋白（CgA）,、突觸素（Syn）,、CD56，其中最敏感的標志物是 CD56 和Syn,，CgA是最特異的[23],，近期研究發(fā)現(xiàn)胰島素瘤相關蛋白1（INSM1）可能比上述標志物更具特異性[24]。

gNECs鑒別診斷首先要排除的來自其他部位的轉(zhuǎn)移性NEC,，而器官相關IHC可用于幫助確定腫瘤原發(fā)部位,，如甲狀腺和肺的TTF-1，胰腺的ISL-1和PDX-1,，甲狀腺的 PAX8,，以及胃腸道的villin和CDX-2[23]。盡管沒有單一的IHC可用于確定NEC的婦科起源,，但大部分宮頸NECp16染色陽性[25],。

有研究從分子水平探索gNEC的突變熱點及分子表征。Frumovitz等[26]分析了44例宮頸NEC患者的腫瘤相關基因突變熱點序列,；Eskander等[27]對97例宮頸NEC患者基因組分析顯示,；Hillman等[28]對15例宮頸NEC全基因組測序。這些研究顯示,，MAPK,、PI3K/AKT/mTOR和p53 等分子生物學驅(qū)動事件的發(fā)生、發(fā)展,，促進了宮頸NEC的中晚期進展,，也為gNEC提供研究方向，靶向治療將成為gNEC治療研究熱點,，從而提高gNEC生存獲益,。

2.3 婦科神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療趨勢

早在2011年，美國婦科腫瘤學會（SGO）[18]就發(fā)布了gNEC診治專家共識,，并在2021年進行了更新[22]。而婦科癌癥協(xié)會（GCIG）[39]也在2014年提出對宮頸NEC及卵巢NEC的診治建議,?；诖?，2021年NCCN指南首次將宮頸NEC的診治規(guī)范單獨列入實踐指南[30]。近日,，國內(nèi)專家發(fā)布了對宮頸NEC的診治指導意見[31]，足以說明NEC將成為單獨的疾病予以診斷和治療,。所有指南、共識及診治建議,，均建議對初治的所有期別的宮頸部位NEC行手術,、放療和化療的綜合治療模式,，靶向及免疫治療為復發(fā),、晚期患者帶來希望,。

2.3.1手術

Ishikawa等[32]對93例I-II期宮頸NEC患者回顧性分析,，結(jié)果顯示未接受手術治療患者的死亡風險比更高，因此手術治療仍然是婦科神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的重要治療手段,。Cohen 等[32]報道了135例I-IIA 期宮頸NEC患者,，顯示腫瘤分期,、是否接受根治性子宮切除術和化療是影響預后的獨立預測因子,。來自SEER數(shù)據(jù)庫的兩項大型研究發(fā)現(xiàn)對于I-II期宮頸NEC患者,，根治性手術與根治性放療療效相當[33，34],。如果考慮手術,，術前對gNEC影像評估除外遠處轉(zhuǎn)移尤為重要,。

對于gNEC的手術方式,，相關診治指南一致推薦對于宮頸NEC,，經(jīng)術前評估,，腫瘤局限在子宮頸，腫瘤直徑≤4cm推薦首選手術和術后化療,，同樣根據(jù)宮頸腺癌的“四因素模型”確定是否補充放療,。腫瘤直徑＞4cm 推薦同期放化療+近距離放療,，后續(xù)聯(lián)合其他全身治療。新輔助化療后行間歇性全子宮雙附件切除術,，術后同期放化療,，后續(xù)再聯(lián)合全身治療[30,31]作為局部腫瘤大，局部晚期的主要治療推薦,。對于卵巢NEC,，建議行全子宮雙附件切除術及減瘤術，術后輔助化療[22]。

2.3.2化療

有研究顯示順鉑聯(lián)合依立替康（CPT-P）[32][35],、紫杉醇聯(lián)合鉑類（TP）[36]方案對gNEC有效,。在化療周期數(shù)上，研究顯示[37],，對于早期患者根治術后給予EP 化療方案≥5 個周期改善了改善了5年PFS,，<5個周期的非EP或EP方案增加了5年復發(fā)風險,。因此SGO最新診治建議[5]對早期宮頸NEC患者術后可選擇同期放化療+陰道近距離放療+2周期EP同步化療+2-4周期EP方案化療或給予5+周期EP方案化療,。

對于復發(fā)性gNEC的最佳治療方案仍未達共識，建議考慮基于分子譜的臨床試驗的個體化治療[38]。Frumovitz等[39]開展的 II期試驗發(fā)現(xiàn)對于復發(fā)性宮頸NEC患者,，拓撲替康聯(lián)合紫杉醇及貝伐單抗（TPB方案）較其他方案可延長中位PFS,，但中位OS無顯著改善。

2.3.3放療

Wang等[23]發(fā)現(xiàn)對于IIB-IVB期宮頸NEC患者,，包含依托泊苷和鉑至少5個周期 (EP5+)的方案可顯著改善5年PFS和OS,。因此，除卵巢NEC外,，對于其他晚期gNEC不能手術患者,，首選同期放化療+近距離放療+2周期EP同步化療，治療結(jié)束加2-4周期EP方案化療,，具體放療方式及劑量參照同部位其他常見組織類型的放療原則[22],。

2.3.4靶向及免疫治療

多種靶向藥物，包括抗血管生成藥物（如貝伐單抗,、舒尼替尼,、索拉非尼）、mTOR 抑制劑（如依維莫司）,、MEK 抑制劑和PTEN抑制劑等在非gNEC治療中已顯示出有希望的結(jié)果[40-42],。針對程序性細胞死亡 1（PD-1）或程序性死亡配體 1（PD-L1）的免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療在包括婦科惡性腫瘤在內(nèi)的多種癌癥中取得了可喜的成果[43]。然而,，由于gNEC病例少見,，關于靶向藥物和ICIs在gNEC中的療效，僅來自宮頸NEC的少量病例報道證據(jù)[48-50],，缺乏前瞻性大規(guī)模臨床研究證實,。

基于IMpower-133試驗[45]、CheckMate-03試驗[46]以及KEYNOTE-158和 KEYNOTE-028的匯總分析[47]的結(jié)果,，2020年,，F(xiàn)DA分別批準阿替利珠單抗,、納武單抗和帕博利珠單抗用于治療SCLC患者,。與其他癌癥一樣,，gNEC能夠逃避免疫監(jiān)視。然而,，PD-1/PD-L1的表達和免疫反應仍然未知,，ICI的益處仍然存在爭議。

同時,，Carroll等[52]研究也發(fā)現(xiàn)超過90%的宮頸NEC表達 PARP-1,，為未來使用PARP抑制劑治療gNEC奠定了基礎。

DART試驗(NCT02834013)評估納武單抗加伊匹單抗在多種罕見腫瘤中的療效,，Patel等[52]人報告了其在NEC隊列中的結(jié)果,，總體反應率為44%；一項II期試驗(NCT04635956)為評估國產(chǎn)PD-1卡瑞利珠單抗與順鉑/紫杉醇/貝伐單抗聯(lián)合治療復發(fā)性或晚期宮頸NEC的療效；還有部分試驗在進行中,?；?靶向治療聯(lián)合免疫治療將成為研究和臨床試驗的熱點，由于NET發(fā)病率低,，越來越多的學者應該示NET為全身性疾病,，多數(shù)臨床試驗亦采用不分腫瘤部位的籃子實驗。

3.男性前列腺癌的內(nèi)分泌治療進展

3.1 短期阿比特龍聯(lián)合ADT能延長生化復發(fā)PCa患者的PSA無進展生存

最近的研究顯示阿比特龍聯(lián)合ADT治療能進一步延長生化復發(fā)激素敏感前列腺癌患者PSA無進展生存時間,，且對性腺功能的恢復無明顯影響,。[54-56]

3.2 恩扎魯胺可能對有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mhsPCa效果不佳

ARCHES(NCT02677896)[57]臨床研究發(fā)現(xiàn)：與安慰劑組相比，聯(lián)合恩扎魯胺治療能顯著降低單純骨轉(zhuǎn)移組(HR 0.33),、骨+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者(HR 0.31)的影像無進展生存風險,，同時也能明顯延緩患者至PSA進展時間、開始其他抗腫瘤治療措施時間,、第一次有癥狀骨相關事件出現(xiàn)時間和CRPC出現(xiàn)時間,。但在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組，上述臨床指標的改善均不明顯,。[58]

3.3 恩扎魯胺改善無轉(zhuǎn)移CRPC患者總生存及安全性與年齡和地域無關

PROSPER研究(NCT02003924)[59]已證實恩扎魯胺聯(lián)合ADT較單用ADT能顯著延長血PSA快速上升期無轉(zhuǎn)移去勢抵抗前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer, nmCRPC）患者的無轉(zhuǎn)移生存和總生存（overall survival, OS）。研究者對該研究進行了再分析顯示：患者的總生存及治療安全性與患者的年齡（<70歲/≥70歲）和地域（北美,、歐洲,、亞洲、其他）無明顯相關性,，而患者的ECOG狀態(tài),，log (PSA)和后續(xù)治療方式（P < 0.0001）是患者總生存的獨立影響因素。[60]

3.4 阿帕他胺確實能改善轉(zhuǎn)移去勢敏感前列腺癌患者OS

TITAN研究(NCT02489318)[8]共招募1052例轉(zhuǎn)移去勢敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC）,，結(jié)果顯示阿帕他胺能顯著改善mCSPC患者的OS和影像無進展生存,。此外，阿帕他胺聯(lián)合ADT能明顯延長腫瘤無進展生存,，延緩CRPC（P均<0.0001),。研究期間患者健康相關生活質(zhì)量評分（health-related quality of life，hrQoL,；腫瘤治療總體功能評估-前列腺）維持穩(wěn)定,，安全性良好。[62]

3.5 達羅他胺治療能較好地維持非轉(zhuǎn)移CRPC患者的生活質(zhì)量

ARAMIS研究(NCT02200614)[10]前期分析已證實達羅他胺聯(lián)合ADT治療能顯著改善患者無轉(zhuǎn)移生存（metastasis-free survival, MFS）,，OS和延緩疼痛進展的出現(xiàn),。研究者再運用腫瘤治療功能評估-前列腺[Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) prostate cancer subscale (PCS)]和歐洲癌癥研究和治療學會生活質(zhì)量問卷[European organisation for research and treatment of cancer Quality of Life questionnaire prostate cancer module (EORTC QLQ-PR25)]對患者的hrQoL進行分析。結(jié)果顯示：達羅他胺能顯著延緩FACT-P PCS的惡化,；明顯延長了泌尿系統(tǒng)癥狀,、腸道癥狀的出現(xiàn)時間。[64]

3.6 達羅他胺治療nmCRPC患者可能較阿帕他胺、恩雜魯胺更安全

研究比較達羅他胺與阿帕他胺,、恩雜魯胺對nmCRPC療效和安全性,，結(jié)果顯示各組無轉(zhuǎn)移生存風險比差異不明顯。但達羅他胺組較阿帕他胺組跌倒,、骨折,、皮疹的發(fā)生率顯著降低，達羅他胺組較恩雜魯胺組在跌倒,、眩暈,、精神異常、疲乏及嚴重疲乏等的發(fā)生率方面顯著減少,。而這些不良反應發(fā)生在患者臨床決策和治療選擇時均應該加以關注,。[65]

3.7 阿帕他胺聯(lián)合阿比特龍能進一步延緩mCRPC患者影像無進展生存

ACIS研究(NCT02257736)初期分析（中位隨訪25.7月，IQR23.0-28.9）,，中位影像無進展生存（radiographic progression-free survival, rPFS）聯(lián)合治療組為22.6月（95%CI 19.4-27.4月）,，對照組為16.6月(P<0.0001)。最終生存分析顯示,，中位rPFS聯(lián)合治療組為24.0月,，對照組為16.6月(HR 0.70，P<0.0001),。最常見3-4級需急診處理的不良反應是高血壓,，聯(lián)合治療組82例(17%)，對照組49例(10%),；較嚴重的不良反應聯(lián)合治療組有195例,，對照組為181例；不良反應導致的致命性后果聯(lián)合治療組3例,，對照組5例,。[66]

3.8 雙極雄激素治療可增強CRPC新型抗雄激素治療的敏感性和療效

雙極雄激素治療（bipolar androgen therapy, BAT）已被證實為mCRPC新策略[67]。TRANSFORMER研究（NCT02286921）[68],，結(jié)果提示BAT治療可提高CRPC患者恩雜魯胺治療的PSA50和PFS,。而RESTORE研究(NCT02090114)[69]發(fā)現(xiàn)BAT治療的PSA50反應率在恩雜魯胺治療組和阿比特龍治療后組差異不顯著；但BAT治療后恢復恩雜魯胺治療組的PSA50反應率顯著高于恢復阿比特龍治療組,；PFS2恩雜魯胺組明顯高于阿比特龍組,。

4.抗腫瘤治療內(nèi)分泌代謝不良反應研究進展

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作為新型抗腫瘤藥物，在多種惡性腫瘤治療中表現(xiàn)出顯著的療效,，ICIs通過調(diào)控免疫應答殺傷腫瘤的同時,，過度活化的免疫細胞也可能導致機體產(chǎn)生自身免疫性損傷，即免疫相關不良反應（immune-related adverse events, irAEs）,。內(nèi)分泌不良反應是最為常見的不良反應之一,，內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應大多數(shù)無特異性癥狀,，一旦出現(xiàn)急性或嚴重不良反應將迫使患者終止治療，甚至影響患者生存,。本文將對使用ICIs導致的內(nèi)分泌不良反應進行闡述,。

4.1 甲狀腺功能紊亂

甲狀腺功能紊亂是最常見的不良反應之一，主要包括甲狀腺功能減低和甲狀腺功能亢進[70],。一項研究證實,，在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中甲狀腺功能紊亂的發(fā)生率約10%，且接受PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療患者的發(fā)生率為15-20%[71],。但目前免疫檢查點抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用的同時引起甲狀腺功能紊亂的機制尚不明確,。可能是因為正常甲狀腺組織表達PD-L1[72],，PD-1/PD-L1抑制劑激活自身免疫反應的同時,，攻擊正常的甲狀腺組織，導致甲狀腺濾泡破壞從而出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂的癥狀[73],。有證據(jù)表明,，甲狀腺功能亢進通常出現(xiàn)較早且持續(xù)時間短，隨后極可能出現(xiàn)甲狀腺功能減低,，但發(fā)生率不高[74],。

值得注意的是，2021年一項評估接受免疫檢查點抑制劑的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者irAEs與預后關系的臨床研究[75]顯示,，甲狀腺功能障礙是最常見的不良反應并且是良好預后的獨立影響因素,。也就是說，接受免疫檢查點抑制劑后存在甲狀腺功能紊亂的患者可能會獲得更好的臨床獲益,。但對甲狀腺功能紊亂的發(fā)生，仍要做好相應的分級和治療,。

4.1.1甲狀腺功能減低

PD-1抑制劑可能是通過抑制T細胞中的PD-1來促進T細胞增殖并產(chǎn)生過量的自身抗體導致甲狀腺功能減退的發(fā)生[76],，但目前仍不清楚。研究表明,，接受伊匹單抗,、納武單抗或帕博利珠單抗、阿替利珠單抗和伊匹單抗聯(lián)合納武單抗治療的患者,，甲狀腺功能減低的發(fā)生率分別為3.8%,、7.0%、3.9%和13.2%[77],。甲狀腺功能減低通常僅憑癥狀無法做出明確的鑒別診斷,。應在使用免疫檢查點抑制劑治療前和治療中定期檢測甲狀腺功能。若患者不良反應較輕,，可僅給予對癥治療,、不停用免疫檢查點抑制劑并密切觀察,；出現(xiàn)Ⅲ級以上不良反應后，則應立即停用免疫檢查點抑制劑并轉(zhuǎn)診內(nèi)分泌科治療[78],。

4.1.2甲狀腺功能亢進

許多證據(jù)表明,，甲狀腺功能亢進的發(fā)生率明顯低于甲狀腺功能減低，但值得注意的是,，與接受PD-L1抑制劑的患者相比,，接受PD-1抑制劑治療的患者發(fā)生甲狀腺功能亢進的風險更高，但在接受PD-L1抑制劑與接受伊匹單抗的患者之間甲狀腺功能亢進的發(fā)生率沒有顯著差異[79],。甲狀腺功能亢進的主要臨床表現(xiàn)為心悸,、出汗及體重減少等[80]。若懷疑患者出現(xiàn)甲狀腺功能亢進,，應及時對患者行規(guī)范化診斷和治療,，并做好宣傳教育工作。

4.2 垂體炎

在免疫檢查點抑制劑致內(nèi)分泌免疫相關不良事件中垂體炎和自身免疫性甲狀腺疾病目前存在的報道較多,。2021年相關臨床研究顯示[81-83],，納武單抗、帕博利珠單抗以及納武單抗和伊匹單抗聯(lián)合治療均可導致腫瘤患者發(fā)生垂體炎,。但不同類型的藥物導致垂體炎的發(fā)生率不同,，接受伊匹單抗、納武單抗或帕博利珠單抗,、阿替利珠單抗以及伊匹單抗和納武單抗聯(lián)合治療的患者垂體炎的發(fā)生率分別是3.2%,、0.4%、<0.1%和6.4%[77],。

免疫檢查點抑制劑最常累及垂體前葉（腺垂體炎）,，進而可導致下丘腦-垂體軸的破壞，臨床表現(xiàn)主要存在乏力和頭痛等癥狀[84,，85],。PD-1抑制劑所引發(fā)垂體炎的特征是單一且嚴重的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）缺乏而無影像學異常[85]。所以如果懷疑是垂體炎,，建議進行垂體篩查[86],。若考慮為急性期垂體炎，則給予大劑量糖皮質(zhì)激素治療,。

4.3 腎上腺功能不全

腎上腺功能不全相較于其他內(nèi)分泌不良反應來說,，發(fā)病罕見。研究證實,，在隨機臨床試驗接受治療的患者中,，腎上腺功能不全的發(fā)生率為0.7%。腎上腺功能不全是最嚴重的內(nèi)分泌失調(diào),。臨床癥狀可表現(xiàn)為脫水,、低血壓和電解質(zhì)失衡,，并且可迅速發(fā)展為腎上腺危象，進而可能危及生命,。目前電解質(zhì)監(jiān)測是早期發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的重要手段[87],，因此定期監(jiān)測相應指標，一旦發(fā)現(xiàn)及時給予干預,，從而降低腎上腺危象的發(fā)生率,。

4.4 自身免疫性糖尿病（1型糖尿?。?/strong>

免疫檢查點抑制劑也會引起胰腺的不良反應[86],。自身免疫性糖尿病的發(fā)生是PD-1/PD-L1抑制劑治療癌癥的同時導致胰島細胞被T細胞攻擊，從而引起自身免疫性糖尿病[87],。發(fā)生率為0.1%-0.9%[88],，類似于1型糖尿病?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為嚴重的高血糖,，如果不及時診治易發(fā)展為糖尿病酮癥酸中毒。所以患者在接受免疫檢查點抑制劑治療前和治療中都應定期監(jiān)測血糖等相關檢查,，并注意患者是否出現(xiàn)多飲,、多尿等糖尿病特征癥狀[85]，以便早期識別并及時給予相應治療措施,。一旦患者確診為自身免疫性糖尿病,，則需要長期應用胰島素控制血糖；如果患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒,，則應立即開始補液,、降糖等對癥處理，并在血糖控制之前停用免疫檢查點抑制劑[79],。

4.5 少見免疫相關內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應

由于免疫檢查點抑制劑引起甲狀旁腺方面的不良反應極為罕見,，所以相關報道較少。目前有五篇個案報道均顯示甲狀旁腺功能減退,，無甲狀旁腺亢進不良反應出現(xiàn)[89]。甲狀旁腺功能減退的臨床特征是低鈣血癥,，表現(xiàn)為手足搐搦,、痙攣等癥狀。尿崩癥也是免疫檢查點抑制劑導致的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應之一,，迄今為止只有兩例,，可能是由垂體轉(zhuǎn)移引起的[86]?？杀憩F(xiàn)為多尿,、多飲及疲勞等癥狀,。

免疫檢查點抑制劑帶來臨床獲益的同時也會引起各種各樣的內(nèi)分泌不良反應，這就需要臨床醫(yī)生定期監(jiān)測內(nèi)分泌功能,，及早識別,、及早干預，并視具體情況決定是否停用免疫檢查點抑制劑治療,。

5.逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的最新研究進展

5.1 PAM通路逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥相關研究進展

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, AKT) /哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycinmTOR）信號轉(zhuǎn)導通路（PAM信號通路）對乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮重要的作用[93],。PAM信號通路的異常激活是乳腺癌內(nèi)分泌耐藥重要機制之一[93, 94]。因此PAM通路靶向抑制劑的研究和開發(fā)成了克服HR+ HER2-乳腺癌治療耐藥的重要研究方向,。

Alpelisib是首個獲批乳腺癌適應癥的PI3K抑制劑,，獲美國FDA批準與氟維司群聯(lián)合應用于內(nèi)分泌治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進展的HR+HER2-、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者,。PIK3CA是HR+HER2-乳腺癌中最常見的突變基因之一,，并且，與西方乳腺癌人群相比,，中國乳腺癌患者有更高的PIK3CA突變頻率,，高達50%[94]。Alpelisib尚未在中國大陸獲批乳腺癌適應癥,，為滿足國內(nèi)HR陽性HER2陰性,、PIK3CA突變晚期患者的臨床治療需求，Alpelisib分別于2021年8月和10月獲批在海南先行區(qū),、粵港澳大灣區(qū)特定醫(yī)療機構(gòu)應用于臨床治療急需,。同時，在中國人群中有三項注冊臨床研究正在開展：Alpelisib聯(lián)合氟維司群治療既往接受過芳香酶抑制劑治療的HR陽性HER2陰性,、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者III的研究（NCT04544189）,、一項針對有PIK3CA突變或有PTEN缺失而沒有PIK3CA突變的晚期三陰性乳腺癌患者中評估alpelisib（BYL719）聯(lián)合應用nab-紫杉醇治療的有效性和安全性的III 期研究（NCT04251533）及Alpelisib（BYL719）聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗作為HER2陽性的PIK3CA突變晚期乳腺癌患者維持治療的III期研究（NCT04208178）。

mTOR抑制劑依維莫司獲美國食品藥物管理局（FDA）批準與依西美坦聯(lián)合用于治療來曲唑或阿那曲唑治療失敗后的絕經(jīng)后HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者,，并且該適應癥于2022年也獲得了中國食品藥物管理局（NMPA）批準,。該適應癥的獲聘是基于我國學者進行的BOLERO-5研究[95]，這是一項中國多中心,、隨機,、對照、雙盲,、II期臨床研究,，其結(jié)果與全球多中心BOLERO-2研究的結(jié)果相似，可顯著延長這類患者的PFS,，進一步支持依維莫司聯(lián)合依西美坦在中國絕經(jīng)后HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者中的應用,。基于BOLERO-5研究,，中國食品藥物管理局（NMPA）批準了與依西美坦聯(lián)合用于治療來曲唑或阿那曲唑治療失敗后的絕經(jīng)后HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者,。

此外,，2021年我國學者的MIRACLE研究[7]在選擇性激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）耐藥的、絕經(jīng)前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中探索了依維莫司治療的療效和安全性,。該研究數(shù)據(jù)表明對于HR+/HER2-絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者接受SERM治療耐藥后在一線內(nèi)分泌治療的基礎上聯(lián)合依維莫司能顯著延長患者的PFS,，此外依維莫司能有效克服內(nèi)分泌藥物耐藥，即使在出現(xiàn)獲得性耐藥后再聯(lián)合使用依維莫司依然能進一步延長患者的PFS,。

5.2 CDK4/6抑制劑逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥研究進展

CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌可以更好的阻斷HR+乳腺癌細胞的生長增殖,，聯(lián)合用藥相比于單獨內(nèi)分泌治療可以顯著提高患者的生存獲益，同時可以逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥,。DAWNA-1研究[8]是由徐兵河院士牽頭的評價達爾西利（中國原研CDK4/6抑制劑）聯(lián)合氟維司群相比于單藥氟維司群治療內(nèi)分泌耐藥的激素受體陽性HER2陰性的晚期乳腺癌的三期臨床研究,。DAWNA-1榮登2021 ASCO口頭報告。達爾西利聯(lián)合氟維司群顯著延長中位無疾病進展生存期,，mPFS達到15.7個月,，較對照組氟維司群單藥方案提高8.5個月，推遲了患者的首次化療時間從而提高患者的生活質(zhì)量（HR值0.47）,?；贒AWNA-1研究的結(jié)果，目前達爾西利已獲得聯(lián)合氟維司群治療內(nèi)分泌耐藥的激素受體陽性HER2陰性的晚期乳腺癌的適應癥,。達爾西利聯(lián)合來曲唑或阿那曲唑一線治療晚期HR+/HER2-乳腺癌（DAWNA-2）,、達爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療HR+/HER2-早期乳腺癌（術后輔助治療）以及多項新輔助研究（均為研究者發(fā)起研究）正在進行。

6.乳腺癌分子分型的研究進展

6.1 HER2陽性乳腺癌

在HER2+MBC中,，既往國際上以T-DM1作為二線標準治療[99-101],。2022年NCCN乳腺癌指南第1版[102]有所變化，T-DXd作為新的二線標準,，源于在2021年ESMO大會上公布的DESTINY-Breast03實驗結(jié)果[103],。

研究顯示在HER2+MBC二線治療中，T-DXd的PFS數(shù)據(jù)具有絕對優(yōu)勢,。此外,，初步OS數(shù)據(jù)顯示出T-DXd獲益的強烈趨勢。公布后迅速被多個國際指南共識推薦作為新的二線標準,，除NCCN指南外還包括歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）MBC指南[104],、第6版晚期乳腺癌國際共識指南（ABC6共識）[105]。PHOEBE研究主要結(jié)果已經(jīng)正式發(fā)表[106],。2021年SABCS大會上PHOEBE研究作為口頭匯報公布了該研究的OS更新數(shù)據(jù),，顯示吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，能夠進一步帶來OS的獲益,。ADC藥物T-DXd將成為乳腺癌晚期二線的新標準,。靶向HER2 TKI類藥物也對HER2陽性乳腺癌的療效有了新進展,。

6.2 HR+ HER2-型乳腺癌

2021 ASCO 大會上,，關于HR+/HER2-晚期乳腺癌二線內(nèi)分泌解救治療方面,，公布了PALOMA-3研究臨床數(shù)據(jù)[107]。2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會年會（ESMO 2021）徐兵河教授報告了PALOMA-4 研究,，證實了PAL+LET作為 ER+/HER2-ABC 絕經(jīng)后亞洲女性一線治療的有效性和安全性,。2021年11月在Nature Medicine發(fā)表DAWNA-1研究，DAWNA-1研究結(jié)果顯示,，國產(chǎn)CDK4/6抑制劑達爾西利可顯著改善患者的無進展生存期（PFS）[109],。

6.3 HRD陽性乳腺癌

2021年SABCS發(fā)表同源重組缺陷狀態(tài)預測早期三陰性乳腺癌患者接受含鉑新輔助化療療效的一項薈萃分析。在HRD攜帶者中,，接受含鉑方案治療的患者pCR率顯著高于未接受鉑類治療的患者(56.7% vs 39.4%,，P=0.01)。不考慮化療方案時,，HRD攜帶者的pCR率顯著高于非HRD攜帶者(51.6% vs 27.4%,，P＜0.01)。在接受含鉑治療的患者中,，HRD攜帶者比非HRD攜帶者更易獲得較高的pCR率(58.3% vs 33.3%,，P＜0.01)。接受含鉑新輔助化療的TNBC患者中,，HRD攜帶者可獲得較高的pCR率[110],。

6.4 TROP2高表達乳腺癌

針對Trop-2靶點的ADC類藥物sacituzumab govitecan(SG)3期臨床試驗ASCENT于2021年在NEJM發(fā)表，證實了其針對晚期三陰乳腺癌的突出療效[111],。大約80%的晚期三陰乳腺癌攜帶中或高Trop-2表達,，這些患者獲益更顯著。

6.5 PIK3CA突變?nèi)橄侔?/strong>

Alpelisib聯(lián)合氟維司群可顯著提高PIK3CA突變患者的中位PFS,，更新的OS結(jié)果在2021年正式發(fā)布,，Alpelisib具有7.9個月的OS獲益[113, 114]。2021年第44屆SABCS在線發(fā)布了BYLieve研究,，評估Alpelisib聯(lián)合氟維司群用于既往接受CDK4/6抑制劑治療進展的PIK3CA突變的HR+/HER2-的晚期乳腺癌II期研究,。結(jié)果支持Alpelisib聯(lián)合氟維司群用于CDK4/6抑制劑+AI耐藥后伴有PIK3CA突變的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者[112]。這項研究結(jié)果證實了ALP靶向PI3K可為CDK4/6i耐藥的晚期乳腺癌患者(包括早期進展者)提供臨床獲益,，并支持在這種情況下考慮將ALP+ET作為下一線治療選擇,。

6.6 PD-L1陽性乳腺癌

2021年ESMO發(fā)表了KEYNOTE-522研究結(jié)果，是迄今TNBC新輔助治療獲得的最高pCR,。與化療相比,，免疫聯(lián)合組3年EFS提高7.7%，無遠處轉(zhuǎn)移生存提高7.5%,。這一研究結(jié)果促使帕博利珠單抗在今年7月26日獲FDA批準用于TNBC新輔助治療,，并寫入NCCN指南[115]。2021年發(fā)表在《柳葉刀》KEYNOTE-355研究[116]。2021年11月,，美國FDA批準了帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案用于局部復發(fā)不可切除或轉(zhuǎn)移性的TNBC患者,。

6.7 NTRK基因融合型乳腺癌

2021 V8版乳腺癌NCCN指出拉羅替尼和恩曲替尼適用于具NTRK基因融合但無已知耐藥突變、治療效果不佳或治療后進展的實體腫瘤[117,118],。2021美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公布ALKA-372-001,STARTRK-1和STARTRK-2亞組數(shù)據(jù)[119],，恩曲替尼治療乳腺癌患者整體ORR83.33%，其中內(nèi)分泌型乳腺癌患者ORR100%,，非內(nèi)分泌型乳腺癌患者ORR50%,。中位緩解持續(xù)時間（DoR）12.9個月，PFS10.1個月,，OS23.9個月,。NTRK抑制劑為NTRK基因融合型乳腺癌者帶來了新的治療思路。

7.脂代謝與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展基礎與轉(zhuǎn)化研究進展

最近在Immunity發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境（TME）產(chǎn)生大量氧化低密度脂蛋白,，CD8+ 腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）增加氧化脂質(zhì)的攝取,，導致脂質(zhì)過氧化上調(diào)、p38激酶激活和CD8+ TILs功能障礙,。而通過抗體阻斷CD36或通過過表達GPX4減少脂質(zhì)氧化,，能夠恢復殺傷性T細胞在腫瘤中的功能，為癌癥的新型免疫療法開辟了新的途徑[120],。中科院生物物理研究所秦志海課題組的研究發(fā)現(xiàn)鈣離子結(jié)合蛋白S100A4通過控制PPAR-γ/CD36信號通路,，促進腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）對細胞外源脂肪酸的利用，重編程TAM的線粒體代謝并上調(diào)其FAO水平,，最終促進TAM向M2促腫瘤表型極化,，為相關靶向M2型TAM的代謝重編程調(diào)控研究提供了新的作用機制和治療策略[121]。

來自比利時的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)DHA/二十二碳六烯酸在酸性癌細胞環(huán)境中,，會發(fā)生過氧化并誘導發(fā)生鐵死亡,，腫瘤細胞會先生長，然后自爆,，死亡,。表明n-3脂肪酸可能通過促進鐵死亡介導的抗腫瘤作用[122]。巧合的是,，2021年ESPEN發(fā)布了最新版的腫瘤患者營養(yǎng)治療實踐指南,。由于ω-3脂肪酸可以改善體重減輕的癌癥患者的食欲、體重,、術后發(fā)病率和生活質(zhì)量,，指南推薦對于體重下降的腫瘤患者，其補充營養(yǎng)素應包含ω-3脂肪酸或魚油[123],。

此外,，還有研究發(fā)現(xiàn),，當肝臟暴露于過量脂肪時，正常肝組織更易癌變,。高脂肪飲食能促進小鼠肝癌的形成,，而且無論飲食背景如何，所有小鼠腫瘤的葡萄糖代謝變化均與暴露于脂肪的非轉(zhuǎn)化小鼠肝臟相似,。這也就是說，脂肪可以誘導非轉(zhuǎn)化肝細胞中葡萄糖介導的代謝變化,，而這種變化,，恰恰類似于肝細胞性肝癌中發(fā)現(xiàn)的代謝變化，將飲食,、肥胖與肝癌的發(fā)生直接聯(lián)系了起來[124],。

邵志敏團隊三陰乳腺癌復旦分型，根據(jù)代謝基因差異確定了三種亞型：脂質(zhì)合成型,、糖酵解型以及混合型,，根據(jù)代謝物特征可進一步分成：鞘脂富集型、氧化代謝物和糖基化代謝物富集型,、低代謝紊亂型,。在FUTURE試驗中成功繪制出最大規(guī)模的三陰性乳腺癌代謝物圖譜，提出4個亞型：免疫調(diào)節(jié)型,、腔面雄激素受體型,、基底樣免疫抑制型、間質(zhì)型,，并針對每個亞型鑒定了一些潛在的治療靶點,，為三陰型乳腺癌的精準治療提供潛在的策略[125,126]。

來自葡萄牙里斯本大學的研究發(fā)現(xiàn)肝臟受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）與人類和小鼠的非酒精性脂肪肝病嚴重程度相關,，在肝臟代謝,、損傷、炎癥,、纖維化和致癌等方面發(fā)揮著關鍵作用,。以RIPK3及其復雜的信號轉(zhuǎn)導為靶點，是治療非酒精性脂肪肝病和阻止其發(fā)展為肝癌的一種有前途的新方法[127],。

麻省理工學院的研究發(fā)現(xiàn)熱量限制可降低血漿和腫瘤中的血脂水平,，并降低硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）活性，導致癌細胞無法從飲食中獲取脂質(zhì),，導致腫瘤生長受限,。而生酮飲食雖然也降低了SCD活性，但卻增加了血脂水平,，因此癌細胞可以通過飲食獲取足夠的脂質(zhì)來生長分裂,。后續(xù)將研究飲食會如何影響干預腫瘤生長的代謝變化，對制定癌癥飲食療法的策略提供依據(jù)[128]。

還有研究發(fā)現(xiàn),，在小鼠的飲食中補充棕櫚酸不僅會促進癌癥轉(zhuǎn)移,，還會對基因組產(chǎn)生長期影響。即使從飲食中去除棕櫚酸,，僅在短時間內(nèi)接觸飲食中棕櫚酸的癌細胞仍保持高度轉(zhuǎn)移,。飲食代謝物會誘導穩(wěn)定的轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)變化，從而導致對轉(zhuǎn)移的長期刺激,，并且這與腫瘤激活的施萬細胞的再生狀態(tài)有關[129],。

廈門大學生命科學學院的研究發(fā)現(xiàn)了早期肝臟腫瘤細胞將葡萄糖合成糖原作為能量存儲，并通過液-液相分離抑制Hippo信號通路的活性,，從而驅(qū)動腫瘤的發(fā)生發(fā)展,，從而揭示了臨床中糖原累積導致肝腫大與肝癌的致病機理，為多類腫瘤細胞在應激條件下出現(xiàn)糖原累積的現(xiàn)象提供了腫瘤細胞潛在應激生存的耐藥機制,，為腫瘤治療提供新思路[130],。浙江大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院呂志民團隊發(fā)現(xiàn)了膽堿激酶α2（Choline Kinase α, CHKα2）的全新功能，在能量不足時,，可誘發(fā)脂滴降解,，這是一條新型的細胞響應能量應激，調(diào)控脂類代謝的信號路徑,，并發(fā)現(xiàn)了CHKα2的代謝激酶與蛋白質(zhì)激酶功能轉(zhuǎn)換的分子機制,。該研究不僅為癌癥個體化治療提供了新的代謝標記物和分子靶點，而且對靶向腫瘤脂代謝的藥物研發(fā)具有重大的指導意義[131],。

【主編】

周琦重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院

【副主編】

吳綺楠重慶醫(yī)科大學附屬大足醫(yī)院（重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院）

王樹森中山大學附屬腫瘤醫(yī)院

孫陽福建省腫瘤醫(yī)院

輦偉奇重慶市中醫(yī)院

【編委】（按姓氏拼音排序）

蔡建良首都醫(yī)科大學附屬世紀壇醫(yī)院

丁昂復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

李林重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院

李因濤山東省腫瘤醫(yī)院

魏曉為南京市第一醫(yī)院

徐書杭南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

張瓊重慶市中醫(yī)院

【專家顧問】（審稿專家）

陳兵陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院

李詠生重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院

繆洪明陸軍軍醫(yī)大學

楊剛毅重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院

鹿斌復旦大學附屬華山醫(yī)院

向陽中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院

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